许团队研发肺靶向LNP 实现mRNA药物的安全、高效、特异输送

来源：生物世界2022-04-07 08336033

本研究证明可以通过简单的化学方法调节LNPs蛋白冠的组成，从而调节LNPs在体内的器官靶向性。这为合理设计具有高器官和细胞选择性的mRNA-LNPs提供了新的思路。

近年来，mRNA作为一种新的制药技术，在短时间内对感染性疾病和肿瘤的治疗取得了突破性进展。然而，如何安全有效地将mRNA递送到特定的靶细胞并保护它们不被降解是开发mRNA药物的主要挑战之一。

理想的运载工具必须是安全、稳定和器官特异性的。脂质纳米粒(LNP)是临床上最先进的mRNA载体。截至2021年6月，所有正在开发或批准临床使用的新冠肺炎mRNA疫苗都采用了LNP递送系统。LNP为mRNA递送提供了许多益处，包括简单的制备、模块化、良好的生物相容性和大的mRNA有效载荷容量。

遗憾的是，临床研究表明，LNP会在肝脏中蓄积，因此目前的LNP给药系统大多以肝脏为靶向，肝脏以外器官(如肺和肾)的有效给药亟待解决。

近日，美国塔夫茨大学(Tufts University)许教授发表了一篇《美国国家科学院院刊》 (PNAS)的研究论文，题目是：合成脂质纳米粒的肺选择性mRNA递送治疗肺淋巴结代谢。

通过文库筛选，研究团队发现N系列LNP(尾部带有酰胺键)可以选择性地将mRNA递送到小鼠肺部。此外，他们还发现，通过简单地调整N系列LNP的首基，可以靶向不同的肺细胞类型。

更重要的是，它还证明了基于LNP的mRNA治疗在淋巴管平滑肌瘤病(LAM)的临床前模型中的成功，表明LNP-mRNA是LAM治疗的一种有前途的干预方法。

MRNA在全身传递后主要积累在肝脏和脾脏，所以目前为止的临床研究主要集中在肝脏疾病。为了充分发挥mRNA的治疗潜力，迫切需要能向肝外组织输送特异性mRNA的载体。

由于对纳米粒子与生物成分之间相互作用的了解有限，难以预测新设计的纳米粒子在体内的靶向行为，这是靶向纳米粒子发展的主要障碍。纳米颗粒注入胶囊后，其外表面会迅速吸附一层血清蛋白，称为蛋白冠，这将重塑纳米颗粒的表面性质，并极大地影响纳米颗粒与器官和细胞的相互作用。

更重要的是，徐教授团队前期的研究已经证明，脂质复合物的头部结构可以影响递送效果，甚至可以影响载mRNA纳米粒在体内的靶向性。在最近的一项研究中，徐的团队发现，基于咪唑的合成脂质化合物优先将mRNA靶向脾脏[2]，但对脂质尾部结构对体内LNPs选择性的影响知之甚少。

N-LNPs的合成及体内筛选

为了填补这一重要的知识空白，研究团队合成了一个尾部结构中含有酰胺键的N系列LNP库。令人惊讶的是，在体内筛选中，全身施用N系列LNPs后，几乎只有mRNA被传输到肺部。这与该团队之前的发现相反，即O系列LNP(尾部有酯键)倾向于将mRNA转移到肝脏[3]。

该研究的第一作者邱敏博士(现复旦大学PI)在文章中写道：为了更好地理解为什么如此小的结构变化会导致如此显著的器官特异性，我们进一步研究了其潜在的靶向递送机制。我们假设，一旦LNPs被注射到血液中，它会选择性地吸附特定的血浆蛋白，这些吸附在LNP表面的蛋白可以作为靶向配体，引导LNPs进入选定的器官。

o系列LNP针对肝脏，N系列LNP针对肺部。

通过对肝靶向(306-O12B LNP)和肺靶向(306-N16B LNP)的表面蛋白冠的蛋白质组学分析，研究小组发现了一组独特的血浆蛋白，它们可能在LNP的器官靶向中发挥主要作用。更重要的是，他们还发现，通过改变N系列LNP的首基，可以靶向不同的肺亚细胞群。

通过调整N系列LNP的头部结构，可以靶向不同类型的肺细胞。

不仅如此，研究团队还评估了肺靶向LNP在体内将Tsc2 mRNA递送到Tsc2缺陷细胞，从而恢复Tsc2肿瘤抑制因子的表达，从而治疗肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)，这是一种由双等位基因突变和Tsc复合物基因功能丧失引起的罕见遗传病。

HLNP可将mRNA特异性地递送至TTJ肿瘤细胞以治疗LAM。

总之，本研究证明了可以通过简单的化学方法调节LNPs蛋白冠的组成，从而调节LNPs在体内的器官靶向性。这为合理设计具有高器官和细胞选择性的mRNA-LNPs提供了新的思路。

推荐边肖2022与核酸药物发展高峰论坛

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享。请扫描二维码下载-