细胞子课题:熊经纬/雷/赵世民研发小分子鸡尾酒疗法 促进心脏再生 治疗心肌梗死

来源：生物世界2022-04-11 1:23

本研究首次报道了5种小分子药物组合能有效促进成年大鼠心脏再生，证明了这种药物组合对心肌梗死具有良好的治疗作用。

心脏病是威胁人类健康的头号杀手，其中急性心肌梗死可导致心肌细胞大量死亡，而剩余的心肌再生能力有限，最终导致心脏纤维化和心力衰竭。

目前临床上的治疗方法只能部分缓解心梗患者的症状，无法从根本上解决心梗后心肌细胞大量丢失的问题，因此业界对心脏再生医学寄予厚望。目前，心脏再生领域仍有许多未解决的问题，如尚未找到成年哺乳动物心脏，心脏细胞移植效率低且容易导致，心脏纤维细胞转分化为心肌细胞的效率低。同时发现，斑马鱼和乳鼠主要通过诱导心肌细胞的增殖来实现心脏的原位再生，而成年哺乳动物的心肌细胞增殖率很低，导致心脏损伤后无法再生。

因此，增加成年哺乳动物内源性心肌细胞的增殖对心脏再生至关重要。然而，已报道的诱导哺乳动物心肌细胞增殖的方法，如基因、miRNAs、化学小分子等，存在效率低、易引起心律失常、需要依赖病毒作为递送工具等缺点，不能满足临床转化的需要。

近日，北京大学未来技术学院熊经纬教授、北京大学化学与分子工程学院雷教授、复旦大学赵世民教授合作，在Cell Stem Cell journal上发表了题为《一种小分子鸡尾酒促进哺乳动物心肌细胞增殖和心脏再生》的研究论文。

本研究首次报道了5种小分子药物组合能有效促进成年大鼠心脏再生，证明了这种药物组合对心肌梗死具有良好的治疗作用。

为了解决心脏再生这一重大问题，研究团队首先使用双荧光细胞周期报告系统FUCCI(标记有丝分裂S-G2-M期)和MADM(显示胞质分裂)，以及高通量筛选系统，从化学小分子库中筛选出13个能够有效诱导心肌细胞进入细胞周期的小分子。

值得一提的是，除了MCT1抑制剂，单个小分子几乎不能诱导心肌细胞胞质分裂。因此，研究人员将单个小分子两两组合以验证其功效，并结合数学模型预测促增殖效果最好的小分子组合。进一步的体内外实验表明，由盐酸去氧肾上腺素(-肾上腺素能受体激动剂)、巴西替尼(JAK抑制剂)、去氢骆驼蓬碱(DRYK抑制剂)、VO-OH PIC三水合物(PTEN抑制剂)和AZD3965(MCT1抑制剂)组成的小分子组合5SM能成功诱导成年、小鼠和人心肌细胞重入。

随后，研究人员建立了大鼠心肌梗死模型，发现5SM可以显著改善成年大鼠心肌梗死后的心功能，减少心脏纤维化面积。最后，研究人员结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)、ATAC-seq等组学和生化技术，发现5SM诱导静息心肌细胞进入去分化状态，进而进入增殖状态；同时，5SM通过激活乳酸信号和mTOR通路，促进心肌细胞从氧化磷酸化到糖酵解的代谢，最终诱导心肌细胞的增殖和分裂(见下图)。

该研究在国际上首次发现了能够促进原位心脏再生的所有小分子药物的组合，揭示了心脏再生领域新的细胞和分子机制，为临床转化提供了新的候选小分子药物和新技术。

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