自然是沉重的:邓洪奎团队首次实现化学小分子将人类成体细胞转化为多能干细胞

多能性具有无限增殖和分化为生物体所有功能细胞类型的能力。在细胞治疗、药物开发和疾病模型等领域具有广泛的应用价值，是再生医学领域最关键的通用种子细胞。在哺乳动物的自然发育过程中，多能细胞只在胚胎发育的早期短暂存在。如何在体外获得多能干细胞已成为干细胞和再生医学领域的关键科学问题之一。

获得多能干细胞的传统方法包括从早期胚胎建立胚胎干细胞、体细胞核移植和转录因子的过表达。20世纪60年代，英国科学家约翰古尔登将非洲爪蟾体细胞的细胞核移植到去核卵母细胞中，实现了体细胞核移植技术，证明了高度分化的体细胞可以逆转为多能状态。2006年，日本科学家shinya yamanaka报道小鼠体细胞可以通过转基因过表达被重编程为诱导多能干细胞(iPS细胞)，2007年成功建立了人类iPS细胞。IPS技术打破了传统胚胎干细胞的伦理限制，提供了建立患者特异性干细胞系的新方法，大大加快了干细胞临床应用的进程，与体细胞核移植技术一起获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

然而，尽管iPS技术在再生医学领域具有巨大潜力，但其广泛应用仍面临安全风险、技术难度和成本高等诸多限制，阻碍了iPS细胞的临床应用。如何在底层技术上取得原创性突破，发展更安全高效的多能干细胞制备方法，是亟待解决的关键问题。

2022年4月13日，来自北京大学的邓洪奎团队在《自然》杂志在线发表了一篇题为《人类体细胞化学重编程为多能干细胞》的论文。

该研究完全利用化学小分子实现了人类成体细胞向多能干细胞的转化，开辟了制备人类多能干细胞的新途径。是继体细胞核移植和转录因子过表达后，我国自主研发的首个新一代人类多能干细胞制备技术，解决了我国干细胞和再生医学发展的底层技术瓶颈问题。

邓洪奎团队长期致力于开发调节细胞命运的新方法，建立制备多能干细胞的新底层技术。2013年，邓鸿逵团队在《科学》杂志上发表了一项原创研究成果。只有外源性的化学小分子可以用来逆转细胞命运，将小鼠体细胞重新编程为多能干细胞(称为CiPS细胞)。这种方法被称为化学重编程。

该研究开辟了细胞重编程的全新途径，也为进一步揭示重编程的分子机制和细胞命运调控的基本规律提供了重要基础。然而，与小鼠细胞相比，人类成体细胞的特性和稳态的调节更加复杂，在表观遗传学水平上存在许多障碍，这严重限制了通过外部刺激刺激人类成体细胞的细胞可塑性的可能性。

自2013年以来，尽管许多国际团队在小鼠化学重编程的启发下进行了许多尝试，但他们无法仅使用化学小分子将人类细胞诱导为多能干细胞。如何通过化学重编程诱导人体体细胞获得多能性，被业界认为很可能是一个无法解决的问题。

图1用于制备多能干细胞的细胞重编程技术的发展

邓洪奎团队经过长期不懈的努力，突破了这一瓶颈。蝾螈等低等动物被断肢伤害后，受伤部位的体细胞会自发改变自身特性，发生去分化过程，达到类似胚胎发育阶段的状态，获得一定的发育可塑性，从而实现肢体的再生。受这种再生过程的启发，研究小组筛选并结合了大量的化学小分子。最后发现，高度分化的人类成体细胞在特定的化学小分子组合的作用下，也可以发生类似的去分化，获得具有高度可塑性的中间状态。基于此，最终实现了不依赖外源转基因，完全利用化学小分子诱导人类成体细胞转化为多能干细胞(即人类CiPS细胞)的人类细胞化学重编程技术。

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