循环:张岩/雷合作发现治疗心脏损伤的候选药物分子

缺血性心脏病

缺血性心脏病是全世界人类死亡的最重要原因。成年哺乳动物心肌细胞的自我更新能力非常有限，死亡的心肌细胞无法得到活细胞分裂的补充。心肌细胞的死亡将导致心脏功能单位的永久性丧失，导致心脏功能下降、心律失常、心力衰竭和猝死等多种严重疾病。及时恢复冠状动脉血流，即再灌注，是减轻缺血性心脏损伤的最佳途径。然而，心肌再灌注会导致进一步的心脏损伤，这就是所谓的缺血/再灌注(I/R)损伤。目前，临床上尚无有效的预防和治疗方法。

Ca2/钙调素依赖性激酶II(CaMKII)在包括I/R损伤在内的严重心脏疾病的发病机理中起着关键作用。CaMKII的药物抑制是治疗心肌损伤和心脏病的重要策略。到目前为止，还没有针对CaMKII的药物用于心脏病的临床治疗。此外，没有CaMKII的选择性抑制剂——它是心脏中CaMKII的主要异构体。

北京大学医学部研究所张岩研究组、北京大学化学与分子工程学院雷研究组和北京大学未来技术学院肖瑞平研究组在心血管领域的国际顶级期刊《循环》上发表了一篇研究论文，题为：新型kam kii-抑制剂Hespera Din发挥双重功能，改善心血管缺血/抑制损伤和抑制肿瘤生长。

在高通量药物筛选和后期深入功能验证的基础上，发现了第一个对CaMKII激酶具有高活性和选择性的小分子抑制剂橙皮苷。在功能上，橙皮苷可以改善大鼠和人胚胎来源的心肌细胞中由I/R和CaMKII- 9过度表达诱导的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭。

研究团队首先建立了基于CaMKII激酶活性的高通量筛选体系，然后从4160个小分子激酶抑制剂的文库中筛选出一个小分子化合物Hesperadin，这是之前报道的极光激酶B抑制剂，可以特异性抑制心脏中最重要的CaMKII亚型CaMKII-，与传统的CaMKII抑制剂KN-93相比，Hesperadin不会引起钾通道抑制的脱靶效应。

在功能上，利用培养的新生大鼠心室肌细胞(NRVMs)，小鼠心脏在体I/R损伤模型，以及胚胎干细胞来源的人类心肌细胞，研究小组发现橙皮苷可以保护心肌细胞死亡和相关的心脏疾病。更重要的是，橙皮苷不仅保护心脏，而且在体内外促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，不会引起心肌细胞死亡或心脏损伤。橙皮苷在肿瘤和心肌细胞中不同作用的机制主要是因为橙皮苷可以通过抑制肿瘤细胞中的极光激酶B来促进凋亡和抑制增殖，而心肌细胞是终末分化细胞，不表达极光激酶B，因此橙皮苷只作用于心肌细胞中的CaMKII，从而抑制心肌细胞死亡，保护心脏疾病。

这项工作首次揭示了橙皮苷是一种全新的CaMKII选择性小分子抑制剂及其在预防和治疗缺血性心脏病和心力衰竭等重大疾病中的作用。提示橙皮苷具有心脏保护和抗肿瘤的双重作用，这不仅表明橙皮苷是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的有前途的先导化合物，而且为抗癌治疗中联合治疗癌症和心脏毒性引起的心血管疾病提供了新的策略。

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