科学进展:帕金森病线粒体溶酶体胞吐新病理学发现

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组和浙江大学梅田课题组在临床药物氟桂利嗪诱发帕金森病的机制研究方面取得进展。研究发现，氟桂利嗪会导致线粒体功能障碍，尤其是减少大脑中线粒体的数量。诱导的细胞通过线粒体溶酶体，即溶酶体包裹线粒体的一种新的细胞器相互作用结构，将线粒体分泌到细胞外，使细胞内线粒体总量减少，从而引起帕金森病。这项工作在帕金森病中发现了一种新的不依赖于线粒体自噬的线粒体质量控制模式，并建立了一种基于化合物制备无线粒体细胞的新方法，无需基因操作。相关的研究成果有《线粒体溶酶体胞吐作用，氟桂利嗪诱导的瘫痪样症状中非线粒体病依赖性的线粒体质量控制【线粒体溶酶体胞吐作用，氟桂利嗪诱导的帕金森病中不依赖于线粒体自噬的新的质量控制】以长文形式发表在Science子刊《科学进展》(科学进展)上。

帕金森病困扰着人们的健康和生活，随着社会的老龄化，其发展越来越严重。PINK1-PARKIN与帕金森这个名字有关，它通过自噬来介导线粒体的清除，这是帕金森病的重要原因。在帕金森病中，除了线粒体自噬，是否还有其他线粒体质量控制的方式去除线粒体尚不清楚。药物诱发的帕金森病是仅次于原发性帕金森病的第二大帕金森病。在诱导药物中，氟桂利嗪和桂利嗪作为钙通道抑制剂，被广泛用于治疗眩晕、偏头痛、癫痫和外周疾病，其诱导的帕金森病占很高比例。然而，药物诱发帕金森病的机制尚不清楚，制约了该类疾病的治疗。

发现氟桂利嗪可诱导小鼠出现帕金森病样表型，表现在以下几个方面：旋转棒试验中的运动协调能力，场地试验中的运动距离，水迷宫试验中的学习记忆能力。病理学研究显示纹状体多巴胺浓度降低。正电子发射断层扫描(PET-CT)和X线断层扫描(PET-CT)显示脑葡萄糖摄入增加，western blot证实脑线粒体总量而非其他器官明显减少。在人类神经前体细胞中，氟桂利嗪导致线粒体数量急剧减少，但3天后几乎所有的线粒体都消失了。

线粒体在哪里？随后的机制研究发现，氟桂利嗪可以诱导神经细胞中的线粒体和溶酶体通过直接融合产生一种新的细胞器结构——线粒体溶酶体。线粒体是研究创造的新英语词汇。这一过程不依赖于线粒体自噬的参与，线粒体溶酶体随后以依赖于VAMP2/STX4的囊泡形式分泌，导致细胞内线粒体总量减少。研究人员通过基于全基因组的CRISPR/Cas9敲除筛选，结合mito-GFP线粒体总量标记对基因进行筛选，发现了一系列调控这一过程的新基因。线粒体胞吐发生在病理生理环境中。例如，神经元和星形胶质细胞可以释放线粒体在大脑中循环和转移。因此，本研究发现依赖于溶酶体的新的线粒体胞吐途径可能具有广泛的病理生理学意义。

通过氟桂利嗪处理可以产生哺乳动物细胞模型，其中线粒体被完全去除。这项研究在人和小鼠的多种细胞中进行了尝试，并获得了成功，从而可以获得没有线粒体的真核细胞。新的细胞模型具有广阔的应用前景，可以清除线粒体DNA突变患者细胞的线粒体，利用线粒体传递技术纠正线粒体的遗传缺陷。线粒体的新功能也可以通过新的模型直接研究，不需要线粒体的干扰。

帕金森病患者线粒体胞吐的新方式