自然通讯: CHM P2A调节自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤

来源：100医疗网原创2022-04-18 1:43

自然杀伤(NK)细胞在肿瘤免疫监测中起着关键作用，因为它们可以识别和杀死血液系统中的恶性和实体肿瘤，包括控制转移性疾病。基因组研究表明，在癌症中有许多不同的基因变化，其中一些可以诱导免疫细胞产生耐药性。

自然杀伤(NK)细胞在肿瘤监测中起着关键作用，因为它们可以识别和杀死血液系统中的恶性和实体肿瘤，包括控制转移性疾病。基因组研究表明，在癌症中有许多不同的基因变化，其中一些可以诱导耐药性或增加免疫细胞的敏感性。

虽然已经发现了许多激活和抑制NK细胞的配体，但这些并不能完全解释肿瘤细胞对NK细胞介导的活性敏感或抵抗的机制。最近，双细胞型(TCT)CRISPR-Cas9筛选被用于模拟肿瘤的突变多样性，以确定调节NK细胞或T细胞介导的抗肿瘤活性的新机制。

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最近，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在《自然通讯》上发表了一篇题为《CHMP2A调节肿瘤对天然黑仔细胞介导的细胞毒性的敏感性》的文章。这项研究阐明了通过EVS分泌和逃逸的机制，并确定抑制CHM P2A和相关靶点是改善NK细胞介导的免疫治疗的机会。

众所周知，自然杀伤(NK)细胞可以介导各种癌症类型的杀伤，但肿瘤细胞可以产生抗性机制以逃避NK细胞介导的杀伤。在这里，研究人员使用双细胞全基因组CRISPR-Cas9筛选系统发现了人类胶质母细胞瘤(GSC)对肿瘤敏感性和对NK细胞介导的细胞毒性的抗性的关键调节因子。

研究人员证实，CHMP2A是GSC抵抗NK细胞介导的细胞毒性的调节剂，研究人员在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)模型中证实了这些发现。研究人员发现，CHMP2A的缺失激活了肿瘤细胞中的NF- B，从而介导了趋化因子分泌的增加，促进了NK细胞向肿瘤细胞的迁移。

在HNSCC模型中，研究人员证明了CHMP2A通过分泌表达MICA/B和TRAIL的细胞外小泡(EV)介导肿瘤对NK细胞的耐药性。这些分泌型配体可诱导NK细胞凋亡，从而抑制其抗肿瘤活性。为了证实这些体外研究，研究人员证明了CAL27 HNSCC细胞中CHMP2A的缺失导致异种移植免疫缺陷小鼠模型中NK细胞介导的杀伤增加。

CHMP2AKO在肿瘤细胞中的机制图

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总之，研究人员利用TCT CRISPR找到了调节肿瘤对NK细胞敏感性的关键基因。这项研究解释了GBM和HNSCC抵抗NK细胞介导的杀伤的机制。这些数据表明，肿瘤分泌的CHMP2A和EVS可以诱导NK细胞凋亡，从而限制其细胞毒性潜力。评估患者CHMP2A的表达和肿瘤分泌EV的特征可能解释免疫逃逸的一些机制，并加速针对这些免疫抑制过程的新药开发。(100yiyao.com)

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