Trends:发表了一篇关于计算机酶设计的重要综述

来源：中国生物技术网2022-04-29 11:03

经过40多亿年的进化，酶催化的生化反应构建了生命活动的核心基础。自然进化过程极其缓慢，需要数百万年才能出现新的功能，无法满足现代生物技术发展的需要。

经过40多亿年的进化，酶催化的生化反应构建了生命活动的核心基础。自然进化过程极其缓慢，需要数百万年才能出现新的功能，无法满足现代生物技术发展的需要。

人工设计酶是拓宽其应用的必由之路，也是人工合成生命的重要底层技术。近日，中国科学院微生物研究所吴边团队应《化学趋势》杂志邀请，发表了题为《计算酶学重新设计3360函数大跳跃》的专题综述，系统介绍了计算酶学的发展历史、科学意义和未来趋势。

图一。人工酶计算设计历史进程中的主要代表作品

近年来，基于蛋白质自身的物理化学原理，学术界发展了以Rosetta设计为代表的一系列计算策略。研究人员可以根据需要快速制造出具有新功能的酶制剂，甚至可以从零开始制造人工酶，实现自然界无法催化的生化反应。如肯普消除反应、羟醛反应、狄尔斯-阿尔德反应等。

尽管从头设计技术显示了令人兴奋的应用前景，但仍然存在一些技术挑战，如设计成功率低和酶催化活性低。人工酶从头设计的几个成功案例，让整个领域陷入了对未来发展方向的沉思。

另一方面，借助于天然酶骨架新的功能再设计技术，逐渐进入人们的视野。例如，Siegel等人利用新的酶促重新设计技术创造了甲醛酶(Formolase)，这是一种催化甲醛聚合的甲醛聚合酶，并成功地将这种酶应用于生物代谢途径，创造了由二氧化碳合成羟基丙酮的人工合成途径。

2018年，吴边团队对微生物体系中极其稀缺、底物特异性极高的氢化酰胺酶进行了功能重塑。在国际上首次通过完整的计算指导获得工业级微生物工程菌株，在计算驱动生物制造(NAT)的工业应用上取得首次突破。化学。生物。2018, 14 (7) 3360 664-670).

随后，团队进一步重构了完整的酶活性中心，打破了生物体系中氢胺化非天然底物不相容的瓶颈，成功创建了扩展光谱微生物氢胺化途径，并创建了合成生物学所需的新型底层生命积木(Nat)的平台制备体系。卡塔尔。2021, 4: 364 373).本文综述了利用再设计技术改造酶功能的成功案例。这些高效人工酶的成功设计充分证明了新的酶重新设计策略具有巨大的发展潜力。

图二。采用新的酶重新设计策略进行功能重塑的过程和代表性工作。

随后，作者讨论了大数据和人工智能的发展给酶设计带来的新机遇。随着人工智能的发展和测序数据的积累，出现了大量数据驱动的蛋白质计算和设计方法，设计了腺相关病毒衣壳蛋白、蛋白质传感器、蛋白质逻辑门、跨膜蛋白和结合新冠肺炎的小蛋白等案例。

同时诞生了AlphaFold，基本解决了天然稳定结构的蛋白质结构预测问题。在AlphaFold的浪潮下，数据驱动黑盒模型的发展成为大势所趋。但与蛋白质的结构相比，酶的催化机理更加复杂，数据表示方法也不统一，缺乏大规模的专业数据集。需要专业机构通过大量的人力来搜索、处理和建立高精度的注记数据

在综述文章的最后，作者详细总结了基于蛋白质自身物理化学原理的计算设计方法和数据驱动的计算方法，并对这些策略目前的局限性和未来的发展方向进行了探讨和展望。

近年来，计算机蛋白质设计技术蓬勃发展，拓宽了人们对蛋白质结构和功能组织水平的认识，为生物大数据时代的合成生物学注入了新的动能。本文以全新的视角，总结了计算设计人工酶领域的前沿技术，并进行了科学展望，为计算设计与生物产业的互动和融合提供了支持。

中国科学院微生物研究所吴边研究组副研究员崔为本综述第一作者，吴边研究员为通讯作者。这篇评论是由美国国家重点研发中心撰写的。合成生物学d计划(2018YFA0901600)、国家杰出青年基金(31870055)和国家自然科学基金面上项目(31822002、32170033)、中科院战略性生物资源服务网络计划生物资源衍生数据库(KFJ-BRP-009、KFJ-BRP)中科院网络安全与信息化专项应用示范项目(CAS-WX2021PY-0101)和中科院青年

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