《自然》双重量级:首次全面破解精神分裂症遗传起源

来源：奇点蛋糕2022-04-29 11:21

基因，这个世界上(至少在地球上)最神秘、最重要、最困难的密码，是解开生命奥秘、攻克顽疾的钥匙。

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那天愚人节醒来，好家伙，人类基因组几乎完全解码了！人类基因组测序计划被称为生命科学领域的登月计划。经过近20年的努力，科学家们终于完成了人类基因组图谱，让人们以上帝的视角来看待整个DNA草图。

然而，在春暖花开、风大得无法蹬自行车的4月，人类基因组学带来的惊喜还不止这些。

4月初，在顶级杂志《自然》上背靠背发表了两篇关于精神分裂症的重磅文章，首次为我们详细分析了精神分裂症的遗传因素。

这两项研究由精神病基因组学联合会(PGC)和精神分裂症外显子组测序荟萃分析(SCHEMA)完成，汇集了来自40多个国家和数百个机构的研究人员。

基于不同的研究重点和充分的合作，他们发现了与精神分裂症相关的常见或罕见的遗传变异，并对其分子机制提出了突破性的观点。精神分裂症是由突触通讯中断引起的，这为精神分裂症提供了新的治疗靶点。

接下来，奇点蛋糕将简单展示PGC和图式成员的研究成果，追溯精神分裂症的遗传起源，揭示其遗传分子机制。

在此之前，人们对基因变异及其驱动精神分裂症的分子机制的认识在很大程度上还是一大空白。说白了，连创业阶段都还没有完全过去。

因此，现有的精神分裂症治疗策略主要是针对幻觉、妄想等症状，约30%的患者存在耐药性[1]。如何有效、有针对性地治标治本，预测人群患精神分裂症的风险，已经成为一个秃问题。

自2009年以来，PGC开展了越来越多的大规模全基因组关联研究()，以寻找与精神分裂症显著相关的单核苷酸多态性位点(SNPs)。

这一次，来自德国柏林Charit医学院的Vassily Trubetskoy和其他PGC研究人员分析了来自世界各地的320404人的共同遗传变异，最终确定了287个相关位点。在这320，000人中，有76，755名精神分裂症患者和243，649名非精神分裂症参与者[2]。

报纸首页截图

Trubetskoy等人通过精细定位和功能研究进一步确定了120个相关基因，其中106个是编码基因，如谷氨酸受体亚单位GRIN2A、转录因子SP4等。

这些常见的基因变异与精神分裂症显著相关，但每个变异的影响较弱，与精神分裂症风险增加不到5%相关。

更重要的是，他们还发现，与精神分裂症相关的基因在大脑神经元中富集表达，并且大部分参与突触组织、分化和传递等生理过程。编码的蛋白质包括离子通道受体、代谢受体、细胞粘附分子等。在各种神经元中，与精神分裂症发生关系最密切的三种亚型是锥体神经元、中棘神经元和颗粒神经元。

与精神分裂症、基因富集和神经元表达相关的常见遗传变异。

有趣的是，PGC和图式双方的研究人员发现，GRIN2A、SP4、STAG1和FAM120A基因的常见遗传变异不仅与精神分裂症的发病有关，而且罕见的遗传变异也与精神分裂症的风险有关。

与PGC研究相比，2019年开始的图式研究更侧重于外显子，即基因中负责编码蛋白质的部分(约占人类基因组的2%)，以寻找对精神分裂症风险有巨大影响的极其罕见的基因突变(URV)。

在这项研究中，Tarjinder Singh和来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的其他图式研究人员对121，570人的外显子进行了测序和比较。发现与患病风险显著相关的基因有10种罕见的遗传变异，分别是GRIN2A、GRIA3、SP4、SETD1A、RB1CC1、CACNA1G、CUL1、HERC1和XPO7。

他们还提出，包括STAG1、FAM120A和AKAP11在内的22个基因的罕见遗传变异也与精神分裂症的发病有关，但在这项研究中没有讨论。

报纸首页截图

与常见的遗传变异不同，这10个基因一旦出现罕见的遗传变异，如蛋白质截短变异(PTV)，都与严重疾病风险相关(OR 3-50，P 2.14 10 6)。

然而，与PGC研究人员的结果一致，辛格等人也强调了神经元之间相互连接和交流的地方是大脑的突触，其功能调节在精神分裂症的发病中起着极其重要的作用。此外，蛋白质降解、核转位等细胞生理活动也有潜在的病理效应。

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值得注意的是，Singh等人还探索了这10个基因与其他神经发育障碍如发育迟缓/精神发育迟滞(DD/ID)和自闭症(ASD)之间的联系。

结果表明，SETD1A、TRIO、GRIN2A和CACNA1G的罕见遗传变异也与DD/ID的发生有关。

其中TRIO，GRIN2A，CACNA1G有点特别。如果发生错义突变(危害较小)，则与精神分裂症和DD/ID的发病有关。如果发生蛋白质截短突变(危害程度高)，只与精神分裂症发病有关。

也就是说，不同的神经发育障碍有着相同的分子机制。然而，特定类型的神经发育障碍可能由同一基因的不同类型的遗传变异所驱动。

左侧和中间：在10个基因中，每个基因与精神分裂症和DD/ID有不同的关联。

右图：在22个延伸基因中，与精神分裂症和DD/ID的关联

发表在《自然遗传学》杂志上的另一篇文章也支持这一观点[3]。

正如我们刚才提到的，22个基因的罕见基因突变在图式的研究中还没有得到深入的探索。其中，AKAP11是另一种主要精神疾病双相情感障碍的最强遗传风险因素。

同样来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的邓肯s帕尔默及其同事完成了28000人的外显子测序。基于SCHEMA的数据，发现AKAP11的蛋白截短突变可使双相障碍的风险增加6倍(OR 7.06，P=2.8310 9)，并确定了其靶点GSK3B。

图：这些基因的蛋白质截短突变与双相情感障碍风险之间的关联。

总的来说，PGC和SCHEMA的研究成员灵活运用GWAS和外显子测序技术来完成各自的研究，他们通过合作实现了两种技术的完美融合。

这项研究由许多PGC研究成员完成，是迄今为止最大的精神分裂症基因组学研究，涉及约32万人。发现了大量可能在精神分裂症中起重要作用的特定基因，它们的常见遗传变异对患病风险的贡献很小。

图式研究者完成的另一项研究是一个里程碑。在分析了12万人的外显子数据后，首次发现了与精神分裂症高风险相关的罕见基因突变。

参与这两项研究的研究人员强调，突触的功能障碍是精神分裂症的重要分子机制。而GRIN2A等基因常见和罕见的遗传变异与不同的疾病风险相关，这表明基因功能的受损程度可能反映疾病的严重程度。这些研究结果可能为精神分裂症和其他神经发育障碍的研究指出一些新的方向并提供有力的证据。

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