Nat Med:接受基因治疗II

来源：100医疗网原创2022-04-29 14336036

组织病理学显示，表达hFVIII-SQ蛋白的肝细胞没有发育异常、结构扭曲、纤维化或慢性炎症，也没有检测到内质网压力。

血友病A是一种由因子VIII)凝血蛋白活性不足引起的X连锁出血性疾病。A型血友病患者容易发生自发性和创伤性软组织和关节出血，从而导致疼痛和致残的关节疾病，并损害他们的生活质量。到目前为止，研究表明，单次静脉注射伐奥克托今Roxaparvovec (AAV5-HfVIII-SQ)进行因子VIII的基因转移，在重度血友病a患者中显示了持续5年的临床益处。

在这项研究中，研究人员使用了参与valoctocogene roxaparvovec基因转移临床试验的重度血友病A患者的肝活检样本，来描述基因转移后持续多年的载体基因组分布、显式形式和载体DNA表达。这些发现为使用AAV基因治疗平台在体内成功转导人类肝脏背后的复杂分子机制提供了洞察力。

组织病理学显示，表达hFVIII-SQ蛋白的肝细胞没有发育异常、结构扭曲、纤维化或慢性炎症，也没有检测到内质网压力。肝细胞载体基因组染色呈阳性，表明剂量越高，转导的细胞越多。分子分析显示存在全长、倒末端重复融合、圆形显性基因组，与长期表达有关。虽然成功转导的情况是相似的，但注意到个体间转基因表达的差异，这可能受到载体转录、翻译和分泌hFVIII-SQ蛋白的宿主介导的转导后机制的影响。总的来说，这些结果证明了AAV5-hFVIII-SQ给药后持久的显性载体结构，并揭示了介导个体差异的潜在机制。总之，这些数据表明AAV5-hFVIII-SQ转导后FVIII的长期表达与肝脏中圆形外来体的形成有关。然而，整合的全长基因组也可能介导FVIII的长期表达。

用H E或苏木精和范吉生染色的代表性肝脏组织病理学切片

来自5名参与者的肝活检样本的组织病理学和hFVIII-SQ DNA转导效率

在这项研究中，在单次输注缬八肽原Roxaparvovec (AAV5-hFVIII-SQ)后，hFVIII的长期表达与循环全长基因的存在有关，并且在含有载体基因的肝细胞数量、循环全长/ITR融合载体基因的数量和肝脏中hFVIII-SQ基因的表达方面存在可观察到的剂量依赖性趋势。有效载体基因组转导后个体间转基因表达的差异可能是由于参与转录和蛋白质折叠/分泌的调控分子表达的差异，因此有必要进一步研究这些复杂的机制。

原始资料来源：Fong S，Yates B，等人.国家医学中心。2022年4月；28(4):789-797.doi : 10.1038/s 41591-022-01751-0Epub 2022年4月11日PMID: 35411075。

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