自然:新研究揭示TLR7基因突变可导致狼疮

来源：100医疗网原创2022-04-29 15336003

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病。它会导致器官和关节发炎，影响运动和皮肤，并导致疲劳。在严重的情况下，其症状可能会使人虚弱，其并发症可能是致命的。

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病。它会导致器官和关节发炎，影响运动和皮肤，并导致疲劳。在严重的情况下，其症状可能会使人虚弱，其并发症可能是致命的。

这种疾病无法治愈，在英国大约有50，000人受到影响。目前主要的治疗方法是使用免疫抑制剂下调免疫系统来缓解症状。

在一项新的研究中，来自澳大利亚国立大学、西班牙马德里自治大学和中国上海交通大学的研究人员确定了一个基因中的DNA突变，该基因可以感知病毒RNA，是狼疮的原因。这一发现为新疗法的发展铺平了道路。相关研究成果于2022年4月27日在线发表在《自然》杂志上，标题为TLR 7功能获得性遗传变异导致人类狼疮。

在这项新的研究中，这些作者对一位名叫加布里埃拉的西班牙人的DNA进行了全基因组测序，她在7岁时被诊断患有严重的狼疮。如此严重的病例和早期症状的发生是罕见的，并表明这是单一的遗传原因。

在澳大利亚国立大学个性化免疫中心进行的遗传分析中，这些作者在TLR7基因中发现了一个名为Y264H的点突变。经过美国和上海的仁济医院中澳个体化免疫中心(CACPI)的转诊，他们发现了其他重症狼疮病例，其中基因也发生了突变。

为了证实突变导致狼疮，他们使用CRISPR基因编辑技术将其引入小鼠。这些小鼠随后出现了疾病，并表现出类似的症状，从而提供了TLR7突变是原因的证据。小鼠模型和Gabriela的突变都被命名为kika，因为Gabriela是这一发现的关键。

论文作者、澳大利亚国立大学个体化免疫学中心首席研究员兼CACPI联合主任Carola Vinuesa表示，寻找狼疮的有效治疗方法一直是一个巨大的挑战，目前使用的免疫抑制剂可能会产生严重的副作用，使患者更加脆弱。在过去60年左右的时间里，美国美国食品药品监督管理局只批准了一种新的治疗方法。这是第一次TLR7突变可以导致狼疮，这为这种疾病的产生模式提供了明确的证据。

CA的联合主任沈南教授补充说，尽管只有少数狼疮患者可能有TLR7突变，但我们确实知道许多患者有TLR7通路过度活跃的迹象。通过确认这种基因突变和这种疾病之间的因果关系，我们可以开始寻找更有效的治疗方法。

图片来自Pixabay/CC0公共领域。

这些作者发现的突变使TLR7蛋白更容易与一种叫做鸟苷的核酸成分结合，变得更加活跃。这增加了免疫细胞的敏感性，使它们更容易将健康组织错误地识别为外来组织或受损组织并攻击它。

有趣的是，其他研究表明，导致TLR7变得不太活跃的突变与一些严重的感染病例有关(Science Immunology，2021，doi :10.1126/sciimmunol . abl 4348；2020，doi :10.1001/JAMA . 2020.13719)，凸显了健康免疫系统的微妙平衡。

这项研究也可能有助于解释为什么女性的狼疮发病率约为男性的10倍。因为TLR7位于X染色体上，女性有两个这种基因的副本，而男性只有一个。通常情况下，女性的X染色体是不活跃的，但在这部分染色体中，基因的第二个副本的沉默往往是不完全的。这意味着携带这种基因突变的女性可以拥有两个有效的TLR7基因副本。

论文的合著者，马德里自治大学的Carmen de Lucas Collantes博士说，在这个极其严重的狼疮病例中，确定TLR7基因突变是导致狼疮的原因。这一发现结束了漫长的诊断之旅，并有望为加布里埃拉和其他可能受益于这一发现的狼疮患者带来更多靶向治疗。

加布里埃拉仍然与这些作者保持联系，现在是一名青少年。她说，我希望这一发现能给狼疮患者带来希望，让他们觉得自己并不是在独自对抗这种疾病。这项研究有望继续下去，并最终形成具体的治疗方法，从而造福于如此多的狼疮患者。

这些作者目前正在与制药公司合作，探索针对TLR7基因的现有疗法的开发或再利用。他们希望针对这种基因也可能给相关疾病的患者带来好处。

Carola补充道，还有其他系统性自身免疫性疾病，如皮肌炎，与狼疮属于同一大疾病类型。TLR7也可能在这些疾病中发挥作用。(100yiyao.com)

参考资料：

1.格兰特j布朗等人。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04642-z。

2.科学家发现狼疮的遗传原因

科学家发现狼疮的遗传原因

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