用几项重要成果解读中和抗体治疗新进展！

来源：100医疗网原创2022-04-29 15336006

在本文中，边肖整理了近期科学家发表的几项重要研究成果，解读了中和抗体疗法的新进展，与大家分享！

本文中，边肖整理了近期科学家发表的多项重要研究成果，与大家分享常见中和抗体治疗的新进展！

图片：科学，2022，doi :10.1126/Science . ABN 7760。

【1】

doi:10.1126/science . ab 8897

作为新型冠状病毒有趣的变种，b . 1 . 1 . 529奥密克戎奥米克隆)的出现和迅速传播引起了人们的警惕。特别麻烦的是Omicron受体结合结构域(RBD)中15个氨基酸的替换，因为靶向RBD的抗体(即靶向RBD的抗体)是发现的唯一对其它变体保持足够效力的抗体。为了确定能够有效中和Omicron的抗体，美国国家过敏和传染病研究所的研究人员在一项新的研究中评估了RBD靶向抗体结合和中和Omicron的能力，并通过功能测试和cryo-EM结构确定了它们的识别模式。相关研究成果发表在2022年4月22日的《科学》杂志上，题目是包括B.1.1.529在内的新型冠状病毒变体的波特恩体中和的结构基础

有趣的Omicron变体对大多数单克隆抗体和接种者和康复者的血清的中和具有很大的抗性。鉴定对这种变异体保持中和作用的单克隆抗体，并了解它们识别的结构机制，将有助于开发保持其有效性的疫苗和抗体疗法。

融合前构象的Omicron刺突蛋白低温电镜结构显示单一RBD向上构象，RBD取代突变位于刺突蛋白的外表面。尽管有这种定位，RBD取代突变直接位于或邻近所有以前鉴定的RBD靶向中和抗体的表位。这项新的研究表明，抗体A23-58.1，B1-182.1，COV2-2196，S2E12，A19-46.1，S309和LY-CoV1404仍然保持了对这种新变体的大量中和作用。为了提供结构和功能解释，这些作者确定了抗体-刺突蛋白复合物的低温电子显微镜结构，并使用代表15种RBD氨基酸取代中每一种的病毒颗粒来描述其功能效应。

【2】

doi:10.1126/scitranslmed . abl 5399

在一项新的研究中，来自美国、芬兰、瑞典、德国和法国的研究人员在动物模型中发现了第一种可以有效中和两种汉坦病毒的人类抗体。根据他们的初步结果，这种抗体似乎是开发泛汉坦病毒疗法的有前途的候选物，以防止由各种已知或新出现的汉坦病毒引起的暴发。相关研究成果发表在2022年3月16日的《科学转化医学》杂志上，题为《人类抗体识别普马拉病毒糖蛋白中的象限流行提供了对抗正汉坦病毒的广泛保护》。

汉坦病毒每年在世界范围内导致约50，000例严重且经常致命的病例。虽然人类通常通过与啮齿动物接触而感染，但这些病毒也可以通过人与人之间的直接接触传播。目前没有获得批准的治疗汉坦病毒感染的方法。由啮齿动物传播的汉坦病毒分为两个不同的病毒家族，通常称为旧世界和新世界汉坦病毒，并引起两种类型的疾病。肾综合征出血热(HFRS)由主要在欧洲和亚洲发现的旧世界汉坦病毒引起，而新世界汉坦病毒引起汉坦病毒心肺综合征(HCPS)，通常在北美和南美发现。

在本文中，这些作者描述了从瑞典一名感染普马拉病毒的患者中分离出的几种人单克隆抗体(mab)。作为一种旧世界汉坦病毒，普马拉病毒在人类中引起HFRS。通过在体外培养的细胞中进行初步筛选，他们确定了几种可以有效中和旧世界和新世界汉坦病毒的单克隆抗体。

【3】

doi:10.1038/s41591-021-01509-0

自第一份关于获得性免疫缺陷综合征(AIDS，俗称艾滋病)的报告发表以来的40年里，已有超过3200万人死于导致艾滋病的病毒——人类免疫缺陷病毒(HIV)。今天，鉴于全世界有3500多万艾滋病毒感染者，每年有近200万新病例，艾滋病毒仍然是一个主要的全球流行病。

广泛中和抗体(bNAB)靶向该病毒外的特定蛋白质。在1期临床试验中，来自美国Beth Israel deacon ess Medical Center(BIDMC)等研究机构的研究人员评估了一种名为PGT121的广泛中和抗体治疗HIV-1感染的能力。他们发现这种抗体是安全的，被试验参与者很好地耐受，并且在感染HIV的成人中也显示出抗病毒活性。相关研究成果于2021年10月发表在《自然医学》杂志上，标题为PGT 121的安全性、药代动力学和抗病毒活性，这是一种广泛中和的抗HIV-1单克隆抗体：一项随机、安慰剂对照的1期临床试验。

在这项安慰剂对照临床试验中确定了抗体的安全性和耐受性后，该试验包括受感染和未受感染的成年人以及正在接受抗逆转录病毒治疗(ART)以抑制HIV感染的成年人，这些作者随后评估了未接受ART治疗并因此携带可检测病毒载量的HIV成年人中的抗体。在参与这部分临床试验的13名参与者中，发现9名在基线时具有高病毒载量(每毫升血液超过2000个拷贝)，4名在基线时具有低病毒载量(每毫升血液少于2000个拷贝)。

【4】

doi:10.1126/science.abj3321

在过去的20年中，三种流行性或疫情冠状病毒- SARS-CoV、MERS-CoV和新型冠状病毒-已经从动物中溢出，导致人类的致命疾病。研究病毒的科学家决心找到一种方法，广泛保护人们免受新兴冠状病毒的持续威胁。创造这种综合对策的线索可能来自一种罕见的人类抗体，这种抗体可以中和几种不同的冠状病毒。在一些已经康复的人身上检测到了这些抗体。在一项新的研究中，来自瑞士、美国、比利时、澳大利亚和意大利的研究人员描述了对五种此类人类单克隆抗体的研究，这些抗体可以与多种冠状病毒发生交叉反应。这些抗体的目标是这些冠状病毒的一种刺突蛋白，称为茎螺旋。刺突蛋白对于冠状病毒征服宿主细胞的防御能力至关重要。相关研究成果于2021年8月3日在线发表在《科学》杂志上，论文标题为一种茎螺旋特异性人类抗体对广谱冠状病毒的中和作用。

在一些冠状病毒的进化过程中，刺突蛋白中的茎螺旋一直保持保守。这意味着它不太容易发生基因变化，在各种冠状病毒中也是类似的。这些冠状病毒包括源于蝙蝠并已成为人类危险病原体的冠状病毒，由单峰骆驼传播的导致严重人类肺部疾病的冠状病毒的另一个亚属，以及导致普通感冒症状的冠状病毒的其他亚属。

在他们的论文中，这些作者解释说，他们对探索以融合冠状病毒和宿主细胞膜的刺突蛋白的高度保守区域为目标的抗体感兴趣。刺突蛋白的其他部分最初与宿主细胞的受体接触，在机体抗体反应的选择压力下，有迅速突变形成变异体的趋势。抗体能够结合到刺突蛋白变异性较小的融合区，是其能够中和亲缘关系较远的冠状病毒的原因。

为了找到这样的抗体，这些作者检查了一些康复中的新冠肺炎捐献者的记忆B细胞。记忆细胞是一种白细胞，它可以识别和处理在以前的遭遇中试图攻击身体的病原体。在他们分离的五种有希望的抗体中，他们决定专注于一种名叫S2P6的抗体。分子结构分析和功能研究表明，这种人源单克隆抗体具有令人印象深刻的中和广度：它可以中和冠状病毒的三个不同亚属。他们观察到，这是通过抑制冠状病毒与细胞膜融合的能力来实现的。

图片：cell，2021，doi :10.1016/j . cell . 2021 . 04 . 042

【5】

doi:10.1016/j.cell.2021.04.042

天然抗体可以靶向病原体表面的宿主聚糖。在一项新的研究中，杜克大学人类疫苗研究所的研究人员报告说，一组新发现的与艾滋病病毒外壳上的聚糖结合的抗体可以有效地中和这种病毒，并指出一种新的疫苗方法也可能用于对抗新型冠状病毒和真菌病原体。相关研究成果于2021年5月20日在线发表在《细胞杂志》(Cell Journal)上，论文标题为Fab-dimensioned glycon-reactive抗体是天然抗体的一个结构类别。

这些作者描述了在猴子和人类中发现的一类免疫细胞，它们产生独特的抗聚糖抗体。新描述的抗体有能力粘附到HIV外层的聚糖片上。这些聚糖点是链状聚糖，类似于宿主细胞表面存在的聚糖。这代表了一种新的宿主防御形式。这些新发现的抗体具有特殊的形状，可能对各种病原体有效。这些作者在一系列免疫反应中发现了这种抗体，以探索是否存在靶向艾滋病病毒外表面的聚糖。

艾滋病毒外层50%以上是由多糖组成的。长期以来，释放抗聚糖抗体来分解这些糖结构，并引发B细胞产生抗体来中和这种病毒，一直是一种很有吸引力的方法。相反，艾滋病病毒被包裹着看起来像宿主聚糖的糖，形成了一种屏障，使病毒看起来像宿主的一部分，而不是一种致命的病原体。

【6】

doi:10.1038/s41586-022-04597-1

HIV-1感染仍然是一个无法治愈的公共卫生问题。抗逆转录病毒疗法(ART)在抑制病毒复制和防止疾病进展方面非常有效。然而，由于前潜伏病毒库稳定地整合到CD4 T细胞基因组中，因此需要终身用药。在没有抗逆转录病毒治疗的情况下，给人类施用抗HIV-1广泛中和抗体(bNAbs)是安全的，并且它可以有效地预防感染、降低病毒血症并维持对抗体敏感病毒的病毒抑制。有人提出，广泛中和抗体可以作为ART的辅助药物，或作为独立的维持治疗，旨在诱导无ART的HIV-1长期缓解。最近，Rockefeller大学的研究人员在Nature发表了一篇题为“抗HIV-1抗体治疗的延长病毒抑制”的学术论文，该论文评估了重复bNAb联合治疗维持长期病毒抑制的有效性及其对HIV感染者潜伏病毒库的大小和组成的影响。

在这项研究中，研究人员进行了一项临床研究，其中艾滋病毒感染者在20周内，在存在或不存在ART的情况下，接受了7剂两种广泛中和抗体3BNC117和10-1074的组合，并对其安全性、耐受性和抗病毒活性进行了研究。

发现3BNC117和10-1074在病毒抑制期间的药代动力学特征与共存的抗逆转录病毒药物无关，在20周内重复给药后不会改变。在之前没有抗体敏感性的情况下，第1组的17名可评估受试者中有13名(76%)在ART中断后保持病毒抑制至少20周。第20周后，3BNC117和10-1074的平均血清浓度分别为3.5和28.3 g ml。1。为了检查病毒单克隆抗体敏感性试验对病毒反弹时间的潜在影响，研究人员对水库和血浆中的反弹病毒进行了尸检分析。发现事后敏感性分析不能预测病毒反弹的时间。在病毒被抑制超过20周的个体中，当其中一种抗体的血清浓度达到10 g ml？1，会出现反弹病毒血症。在接受所有七种抗体剂量的人中，有两种在一年后仍然受到抑制。经过6个月的抗体治疗后，库分析显示整个前病毒库的大小和组成发生了变化。相比之下，这些人的缺陷库并没有明显减少。

【7】

doi:10.1038/s41467-022-28307-7

在一项新的研究中，来自法国国家科学研究中心(CNRS)、巴斯德研究所、疫苗研究所(VRI)和巴黎大学的研究人员通过将尖端显微镜技术应用于病毒体外培养，发现了抗HIV-1抗体的新功能。他们发现，一些已知的可以有效靶向HIV-1包膜(Env)蛋白的抗体可以阻止感染细胞释放病毒颗粒，从而阻止病毒传播。这些抗体呈Y形，这使它们能够附着在受感染细胞和病毒颗粒之间，或者直接附着在病毒颗粒之间。这种抗体和病毒颗粒链可以阻止病毒的传播。这些发现表明，这些强大的抗体除了中和作用外，还表现出不同的抗病毒活性。相关研究成果发表在2022年2月2日的《自然通讯》杂志上，题目是针对感染细胞表面病毒颗粒的广谱中和性抗HIV-1抗体。

抗HIV病毒蛋白的广泛中和抗体(bNAb)在治疗HIV-1方面具有巨大的潜力。它们最初是在少数患者身上发现的，这些患者的血清可以抑制多种艾滋病毒株。这些抗体表现出多种抗病毒活性。除了中和病毒，即防止病毒感染新的细胞，它们还杀死被感染的细胞。因此，它们被称为多功能分子。为了更有效地使用现有抗体或优化新抗体的选择标准，有必要充分了解这些抗病毒活性的范围。此外，进一步研究抗HIV-1抗体的多功能性将有助于我们更好地了解抗体的作用，从而应对其他病毒感染。

【8】

doi:10.1126/science . ab 8912

在一项新的研究中，美国国立卫生研究院和其他研究机构的研究人员在初级疫苗系列约6个月后，给恒河猴注射了mRNA-1273新冠肺炎疫苗，这可以显著提高针对所有已知新型冠状病毒变种的中和抗体水平。相关研究成果于2021年10月21日在线发表在《科学》杂志上，题目是《在mRNA-1273疫苗加强的非人引物中预防新型冠状病毒变异》。

这项研究还表明，增强的中和抗体反应在加强疫苗注射后至少持续了8周，这明显高于初始疫苗系列后的反应，并产生了高水平的保护作用——这意味着它可以显著限制新型冠状病毒在肺和鼻中的复制。这些数据表明，加强疫苗接种会引发强烈的免疫记忆反应，并可能产生更持久的免疫力。

这些作者还确定了为原始新型冠状病毒病毒开发的mRNA-1273疫苗和为该病毒的变体开发的稍微修饰的疫苗在提高抗体反应和保护能力方面是等同的。

广泛中和抗体(bNAb)和抗整合素4 7抗体的组合比单独使用bNAb更能减少B细胞滤泡聚集(褐色斑点)。

图片来源：科学转化医学，2021，doi :10.1126/scitranslmed . abf 7201。

【9】

doi:10.1126/scitranslmed . abf 7201

40多年来，一个经常被证明难以实现的目标是通过药物击败人类免疫缺陷病毒(HIV)。近年来，重点一直放在把更新和更隐蔽的武器带入这场战斗。尽管科学家们不断接近给予病毒致命一击，但他们仍不足以将艾滋病毒击倒在地。一项突破性的疫苗技术——mRNA免疫——在创纪录的时间内被开发出来，以对抗在全世界蔓延的新冠肺炎疫情病毒。然而，针对HIV的mRNA免疫研究才刚刚开始。美国生物技术公司Moderna Company为新型冠状病毒生产了一种mRNA疫苗，并正在进行预防艾滋病毒感染的mRNA疫苗的早期研究。

然而，还有其他方法在酝酿中。一些科学家表示，这些方法可能会给自20世纪80年代初以来一直处于全球疫情中心的艾滋病毒致命一击。

在一项新的研究中，来自美国几个研究机构的研究人员开始了一系列的动物研究，通过使用各种抗体军队来应对艾滋病病毒感染。其中一些抗体是中和抗体，用作实验动物的单克隆抗体。另一种被设计成具有不同任务的单克隆抗体起到阻断作用，阻止HIV感染过程中的一个关键因素继续发挥其促进病毒复制的作用。相关研究成果近日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上，论文标题是阻断用抗hiv广泛中和抗体治疗的Shiv SF 162p3感染猕猴的4 7积分延迟病毒反弹。

来自洛克菲勒大学人口委员会生物医学研究中心的Ines Frank博士是这项研究探索这种单克隆抗体方法的第一作者。Frank和他的同事开发的治疗方法在大型动物模型中延迟了HIV样病毒)-猿猴-人类免疫缺陷病毒(SHIV) -的反弹。他们研究了这些抗体对SHIV的影响。

通过广泛中和抗体(bNAb)和另一种针对一些细胞受体的抗体类型，这些作者发现有可能将感染动物中SHIV的反弹时间延迟数周。对于一些实验动物来说，这种抗体组合带来的打击可以无限期击退SHIV，为治愈HIV感染奠定了基础。

【10】

doi:10.1016/j.cell.2021.03.055

为尽快结束新冠肺炎疫情，在全球范围内接种疫苗似乎是一种不可避免的手段。目前，新冠肺炎疫苗通过诱导机体产生针对新型冠状病毒刺突蛋白的中和抗体来发挥保护作用。但由于新毒株(如起源于英国的B.1.1.7、巴西的P.1和南非的B.1.351毒株)的出现及其刺突蛋白的变异，现有疫苗的有效性可能会受到影响。在最近发表在《细胞》杂志上的一项研究中，来自英国牛津大学的Gavin Screaton教授团队对上述突变株和中和抗体的亲和活性进行了详细分析，试图找到针对上述突变株的更有效的中和抗体克隆，以帮助稳定和消除疫情。

已有研究表明，菌株B.1.1.7、P.1和B.1.351的刺突蛋白均有不同程度的突变，其中P.1有K417T、E484K和N501Y三个突变位点，B.1.351有K417N、E484K和N501Y三个突变位点。上述所有突变都可以影响其与ACE2受体的亲和力，进而影响病毒的传播速度。此外，上述突变也会影响接种突变株后自然产生或诱导的抗体的中和能力。

在前期研究中，笔者首先通过咽拭子从巴西一名患者体内采集了P.1菌株，并与现有的B.1.1.7、B.1. 351菌株及血清中和效果进行了比较。上述血清分别来自感染早期新型冠状病毒的患者和接种牛津-阿斯利康疫苗或辉瑞疫苗的受者。结果表明，血清对P1和B.1.1.7菌株的中和能力有所下降，但不明显。而血清对B.1. 351菌株的中和能力明显下降。同时，前期研究表明，P1菌株的刺突蛋白RBD与宿主ACE2的亲和力较早期菌株有显著提高。(100yiyao.com)

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