多篇文章聚焦癌症生物标志物近期新研究成果！

来源：100医疗网原创2022-04-29 15336013

本文中，边肖整理了近期科学家发表的多项重要研究成果，一起解读癌症生物标志物研究的新进展，与大家分享！

在这篇文章中，边肖整理了近期科学家发表的多项重要研究成果，与大家分享了癌症生物标志物研究领域的新进展！

【1】

doi:10.1038/s41591-022-01754-x

近年来，研究表明，循环肿瘤DNA (ctDNA)中的肿瘤突变负荷(TMB)在预测PD-L1/PD-1抑制剂的疗效方面显示了希望。然而，多达30%的患者可能没有足够的高质量组织活检进行生物标志物分析。血液突变负荷(bTMB)的原材料容易获得，并且由于在单个时间点从单个位点获得的肿瘤的异质性，不容易受到取样偏倚的影响。

研究人员Edward S. Ki教授及其团队进行了一项2期临床试验(NCT02848651 ),以前瞻性地评估血液中的TMB (bTMB ),并评估bTMB(血液中的肿瘤突变负荷)作为阿替唑单抗(atilizumab)一线单药治疗局部晚期或转移性IIIB-IVB非小细胞肺癌的预测生物标志物的作用。

共有153名患有IIIB-IVB局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者参加了这项研究，他们来自美国的20个地区和社区实践中心。患者每3周接受一次阿替利珠单抗1200 mg静脉注射，直到疾病进展且AE(不良反应)不可接受。共同终点是由研究者评估的ORR(客观缓解率)和PFS(无进展生存率)(RECIST 1.1)。采用预先规定的bTMB(血液中肿瘤突变负荷)截断值16来评价疗效，相当于14.5 mut/Mb (16 mut/1.1 Mb)。Kaplan Meier曲线和Log-rank检验用于评估高bTMB组和低bTMB组之间的PFS差异。在每个截止点，bTMB-高和bTMB-低亚组之间的检验采用显著性水平为0.10的双侧检验进行。次要终点包括反应持续时间、PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)。探索性终点讨论了疗效、基线特征和生物标志物之间的关系。

【2】

doi:10.1016

准确区分侵袭性癌症和惰性癌症的能力是预测患者风险的基础，并可以指导关键的治疗决策。对于良性癌症，仔细等待和/或手术切除可能是合适的，而浸润性癌症可能需要采用细胞毒性疗法的多模式治疗，这本身将导致相当高的发病率。癌症的治疗不足和过度治疗已被确定为患者死亡的重要原因，这突出表明迫切需要提高我们准确识别最具侵袭性的恶性肿瘤患者的能力。

目前，风险预测在很大程度上取决于对疾病状态的组织病理学和放射学评估。淋巴结转移和细胞去分化的存在被认为是患者预后的有力预测因子，并用于确定癌症的阶段和等级。然而，这些病理标记需要主观判断，观察者之间的符合率较低。此外，即使是一个完美的肿瘤分期也不能清楚地预测一个患者随后的临床病程。最近，耶鲁大学医学院的研究人员在《细胞报告》杂志上发表了一篇题为《人类癌症预后特征的全基因组识别和分析》的文章。该研究和分析为预后生物标志物的分析建立了丰富的资源，并阐明了患者存活数据在临床前癌症研究和治疗开发中的应用。

癌症的临床决策取决于对患者风险的准确评估。为了提高我们识别最具侵袭性的恶性肿瘤的能力，研究人员利用10，884名患者的基因表达、拷贝数、甲基化和突变数据构建了一个全基因组生存模型。研究人员已经确定了超过10万个重要的预后生物标志物，并证明这些基因组特征可以预测患者的预后，即使临床上不清楚。尽管不利的生物标志物通常被认为代表癌症驱动因素和有希望的治疗靶点，但研究人员已经表明，与较短生存期相关的癌症特征不会对癌基因或成功的药物靶点产生丰富的影响。

【3】

doi:10.1038/s41586-022-04398-6

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校和其他研究机构的研究人员确定并描述了一个以前未被认识到的癌症进化中的关键作用：基因组某些区域的突变簇。他们发现，这些簇突变促进了约10%的人类癌症，并可用于预测癌症患者的生存。相关研究成果于2022年2月17日发表在《自然》杂志上，论文标题为《绘制癌症聚集性突变揭示EC DNA的Apobec 3突变基因》。

这项研究揭示了一类称为簇状体细胞突变的突变——簇状意味着它们聚集在细胞基因组的特定区域，体细胞意味着它们不是遗传的，而是由内部和外部因素引起的，例如衰老或暴露于紫外线辐射。迄今为止，体细胞簇突变在癌症发生中尚未得到充分研究。然而，论文的作者，加州大学圣地亚哥分校生物工程教授、细胞和分子医学教授Ludmil Alexandrov博士及其研究团队观察到，这些突变具有一些非常不同寻常的特征，值得进一步研究。

亚历山德罗夫说，我们通常观察到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中的一些突变时，我们看到它们发生在一些热点地区。就像把球扔在地板上，然后突然看到它们聚集在一个空间里。所以我们不禁要问：这里面到底发生了什么？为什么会有热点？它们有临床意义吗？它们告诉我们一些关于癌症是如何产生的吗？

MOSAICA方法的示意图，用于标注和分析光谱和时间分辨率成分。

图片：doi : 10.1038/s 41467-021-27798-0

【4】

doi:10.1038/s41467-021-27798-0

空间背景下的多重mRNA分析可以为基础研究和临床应用提供新的信息，但不幸的是，现有的空间转录组学方法由于较低的多重率或复杂性而受到限制。近日，国际期刊《自然通讯》发表了一篇题为《利用组合荧光光谱和寿命编码的空间转录组学》的文章，在《成像与分析》的研究报告中，来自加州大学等机构的科学家通过研究开发了一种新的活检技术，该技术可能能够同时分析多种肿瘤微环境生物标志物，揭示细胞的空间组织和相互作用，从而有助于促进个体化的疾病诊断和治疗；目前，单一生物标记活检技术不能分析许多不同的生物标记，并且通常不能成功预测患者的预后。

这种基于荧光成像(MOSAICA)的技术被称为多组学，并使用整合的组合分析进行单次扫描，可能能够对细胞和组织(包括临床肿瘤组织)中的大量mRNA和蛋白质标记物进行空间分析；在这份研究报告中，研究人员表示，MOSAICA技术可以通过使用单轮染色和成像，直接在3D空间中进行高度复用的生物标志物分析，而不是重复传统方法中的多个处理步骤。

如今，临床医生和科学家对肿瘤组织中不同类型的细胞和癌细胞有了整体的看法，这可能为确定患者的预后和疗法的治疗效果提供新的线索和思路。赵伟安研究员表示，空间生物学是一个新的科学前沿，可以在分子和组织水平上绘制体内每个细胞及其功能，这可能是了解人类疾病和制定诊断和治疗策略的基础。许多癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，都不起作用，科学家意识到这可能是因为所有肿瘤组织细胞类型的空间组织可能决定药物的疗效；本文中，研究人员开发的MOSAICA技术可以描述活检肿瘤组织免疫微环境中的空间细胞组成和相互作用，有望为个体化诊断和治疗提供相应的信息。

【5】

DOI:10.1016

X相关蛋白-1(FXR1，Fragile X-related protein-1)基因在卵巢癌患者体内会高度扩增，而这种扩增与FXR1 mRNA和蛋白的表达水平升高直接相关。FXR1的编程与癌细胞的存活和增殖直接相关。近日，在国际期刊《细胞报告》上发表的题为《RNA结合蛋白fxr1通过将eif4f复合物募集到翻译起始位点来驱动cmyc翻译》的研究报告中，来自威斯康星医学院等机构的科学家确定了卵巢癌中cMYC调控的新分子机制。

虽然cMYC基因异常存在于几乎一半的癌症患者中，但将cMYC作为治疗靶点对科学家来说始终是一个挑战，因为它是非药用蛋白质结构。在这篇研究报告中，研究人员揭示了癌细胞中的一种新机制，即FXR1如何通过调节癌细胞来稳定cMYC的mRNA并促进cMYC的蛋白质合成。相关研究结果可能支持靶向FXR1可能阻断cMYC活性的观点。

研究人员Chaluvally-Raghavan表示，靶向FXR1可能具有很强的潜力，不仅可以抑制卵巢癌中的cMYC，还可以抑制肺癌、宫颈癌、食道癌甚至所有FXR1高表达的癌症类型。目前，我们正在不断研究，以确定可以在其他癌症中靶向的潜在靶点。此外，本研究还证实了之前关于FXR1致癌作用的研究结论，FX R1对卵巢癌在体内外的生存和生长至关重要。

【6】

doi:10.1038/s41598-021-00530-0

最近，研究人员已经确定了不同地理区域人群尿液代谢组的表型多样性。近日，在国际期刊《科学报告》(Scientific Reports)发表的一篇题为《胆管癌尿液代谢组中的人群差异图谱》的研究报告中，来自伦敦帝国理工学院等机构的科学家通过早期研究发现了10种与胆管癌发生有关的代谢产物，这可能有助于开发一种新的用于癌症诊断的尿液检测方法。

在这篇文章中，研究人员通过联合研究了解并降低了泰国和老挝东北部伊桑人不成比例的高胆管癌发病率。胆管癌在英国非常罕见。每10万人中约有2人会患此病，发病原因尚不明确。但仅在泰国，其东北人口的胆管癌发病率是英国的30倍，即每10万人中有85人患病；在一江之隔的老挝，胆管癌的发病率可能更高。

在泰国，胆管癌的发病率与O.viverrini有关，o . viver rini是一种寄生虫，可能会通过摄入生的、半熟的或发酵的鱼类菜肴而无意中侵入体内。寄生虫会进入胆管造成损害，从而引发癌症。研究员西蒙泰勒-罗宾逊教授表示，胆管癌的早期诊断非常重要，因为它通常没有症状，这意味着如果患者发现得晚，可能很难治疗，而且很难通过手术切除癌症。除了手术之外，目前对胆管癌没有有效的治疗方法。

【7】

doi:10.3390/生活11101049

乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症类型。然而，尽管医学领域在治疗这种癌症方面取得了一些进展，但对于局部扩散的肿瘤，尤其是扩散到远端的肿瘤，还没有有效的治疗方法。近日，在国际期刊《Life》上发表的题为《CXCR4-CCR7异质性是乳腺癌进展的驱动力》的研究报告中，来自南澳大学等机构的科学家通过研究发现了浸润性乳腺癌与CXCR4-CCR7双细胞表面蛋白复合物之间的关联。此外，研究人员还透露，这种关联的数量与疾病的严重程度直接相关。

在这篇论文中，研究人员首次观察到了动物和人类细胞中蛋白质之间的相互作用。这项研究由澳大利亚国家健康和医学研究委员会资助，研究人员提供了关键信息，以阐明乳腺癌从良性进展到侵袭性形式的相关机制。研究人员Valentina Poltavets表示，阻断CXCR4-CCR7蛋白之间的相互作用可能有助于开发一种治疗浸润性乳腺癌的新方法。

在世界范围内，乳腺癌每年影响超过230万女性的健康，其中浸润性乳腺癌占所有女性乳腺癌相关死亡的40%以上。目前，对于转移性肿瘤还没有有效的治疗方法，这就是为什么科学家们迫切需要进一步的研究来开发乳腺癌扩散到其他器官的新治疗方法。根据其本身，CXCR4和CCR7蛋白存在于许多细胞类型中，包括乳腺癌细胞，但研究人员发现，在更具侵袭性和转移性的乳腺癌细胞中，它们可能会相互结合以传递特殊信号，从而使这些细胞生长和移动更快。

科学家发现了一种新的生物标志物——血液中的tsRNA，有望提高肝癌的诊断水平。

图片来源：高等教育出版社

【8】

doi:10.1007/s11684-022-0920-7

肝细胞癌是肝癌最重要的形式，也是世界上最常见和最致命的癌症之一，尤其是在东亚。晚期肝细胞癌患者通常经历低的5年生存率和差的预后。因此，早期诊断对肝癌的有效治疗非常重要。

近日，在国际杂志《医学前沿》上发表的一篇题为《血清线粒体tsRNA作为肝癌诊断的新型生物标志物》的研究报告中，来自南京大学和中国其他机构的科学家发现，肝癌患者中名为tRF-Gln-TTG-006的ts RNA可能作为一种有前途的血液生物标志物，帮助尽早诊断肝癌患者。此外，tsRNA可能在肝癌的发展过程中具有潜在的生物学功能。

TRNAs主要负责氨基酸的转移，在蛋白质的合成中起着关键作用。研究人员发现的新tRF-Gln-TTG-006可能是亲本tRNA的片段，但与亲本不同，tsRNA通常可以用作许多癌症类型的潜在血液生物标志物和疾病进展的调节因子。目前，研究人员尚未完全阐明肝细胞癌血清tsRNA的特征。在这项研究中，研究人员希望通过研究填补这一空白，发现与肝细胞癌相关的tsRNA可能有助于科学家尽早发现肝细胞癌。

【9】

doi:10.1158/1078-0432。CCR-21-3114

黑色素瘤是一种皮肤癌，如果在早期发现并治疗，通常可以治愈。然而，这种疾病可以迅速蔓延到身体的其他器官，并成为致命的。根据美国癌症协会的数据，美国每年有超过7600人死于黑色素瘤。幸运的是，一种特殊的免疫治疗免疫检查点抑制剂(ICI)可能会改变包括黑色素瘤在内的各种癌症的治疗方法，并改善对患者的护理。然而，尽管有这种新的免疫疗法，临床医生仍无法预测哪些患者将从中受益，哪些患者不会受益。

最近，在国际期刊《临床癌症研究》上发表了一篇题为《循环免疫生物能、代谢和遗传信号预测Melanie患者对抗PD-1免疫检查点阻断的反应》的文章，来自Wake Forest大学医学院和其他机构的科学家发现了血液生物标志物，可以潜在地预测患者对治疗的反应。

研究人员Soto-Pantoja表示，当免疫疗法起作用时，它将非常成功，并提高患者的整体存活率。大约20%-40%的患者会对治疗产生反应，但目前我们迫切需要预测性生物标志物来指导治疗决策，并开发新的治疗策略来抵抗癌症耐受性。在这篇论文中，研究人员分析了III期和IV期黑色素瘤患者治疗前的血液样本。一组患者对ICI治疗有反应，可以完全或部分反应，而另一组患者对ICI治疗没有反应，疾病进展。

【10】

doi: 10.1186/s12943-021-01389-5

胰腺癌(Pc)是世界上癌症相关死亡的第三大原因。一旦大多数pc患者被诊断为晚期。寻找新的具有高度敏感性和特异性的生物标志物用于早期诊断和预后判断被认为是提高前列腺癌治疗效果的最佳策略。tRNA衍生小RNA(TsRNAs)是由前体或成熟TRNA产生的一种新的非编码小RNA，长度为18~40nt。最近的证据表明，tsRNAs在许多癌症中表达，这表明tsRNAs可能在肿瘤发生中起重要作用。最近，血清和其他体液中循环核酸用于癌症和预后的潜在用途已经出现。还发现TsRNAs在循环中是稳定的，而且TSRNAs的比例远远高于miRNAs，这是令人惊讶的。然而，血清中tsRNAs的诊断价值和生物学功能，特别是对PC的诊断价值和生物学功能仍然是模糊的和耐人寻味的。

为了探索血清tsRNAs能否作为PC的新生物标志物，作者进行了小RNA测序初步筛选和qRT-PCR个体验证。在检测到的433个tsRNAs和1121个miRNAs中，前列腺癌组中tsRNAs的变异大于miRNAs，提示tsRNAs可能是前列腺癌检测更敏感的生物标志物。接下来，进一步分析这两种tsRNAs在两家医院更大的血清样本中的表达情况(验证组：健康对照100人，PC患者150人，其中连云港市第一人民医院PC患者46人，健康对照26人，南京大学附属鼓楼医院PC患者104人，健康对照74人)。最终结果表明，血清tRFPro-AGG-004和TRF-Leu-CAG-002可作为早期诊断前列腺癌的新的有前途的生物标志物。(100yiyao.com)

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