Nat Cancer:通过筛选功能器官鉴定靶向实体瘤中肿瘤干细胞的抗体MCLA

来源：100医疗网原创2022-04-29 16336054

在药物开发的早期阶段使用器官样器官有助于识别对大多数患者有效的抗体，甚至对具有特定突变的肿瘤有效。

在一项新的研究中，由西班牙巴塞罗纳生物医学研究所所长Eduard Batlle博士领导的国际研究小组揭示了导致发现MCLA-158及其对癌症作用机制的临床前数据。命名为Petosemtamab的抗体MCLA-158可以防止癌症转移(即癌症向其他重要器官的扩散)的发生，并减缓癌症实验模型中原发肿瘤的生长。相关研究结果于2022年4月发表在《自然癌症》杂志上，标题为“功能性患者来源的器质性id筛选确定MCLA-158为治疗性EGFR LG R5 bi特异性抗体，对流行病学肿瘤有效”。在这篇论文中，他们描述了他们如何创建纳米胶囊，以及在患有胶质母细胞瘤的小鼠身上进行测试时的有效性。

这项研究也为制药公司在药物发现中使用类器官模型奠定了基础。类器官是来自病人的样本，可以在实验室中培养，它们可以复制肿瘤细胞的某些方面。到目前为止，它们的用途正在个性化癌症医学中进行探索——这意味着它们在帮助医生为每个病人决定最佳治疗方面的价值。然而，为了选择MCLA-158，首次使用了来自癌症患者的器官样生物库，并在数百种新抗体中，确定了哪一种最有效并适合大多数患者。

2021年10月，荷兰Merus N.V .报告了中期疗效分析对应的初步数据。这些数据基于对其赞助的正在进行的1期剂量扩大临床试验的回顾性分析，该试验旨在评估MCLA-158单药治疗晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。七名HNSCC患者中有三名获得了部分缓解，其中一名在2021年8月的数据截止日期后获得了完全缓解。在所有7名患者中观察到肿瘤缩小。

Batlle博士说，看到我们的发现正在帮助病人，这是非常令人满意的。我们在15年前开始研究癌症干细胞。这条路很刺激，但也很复杂。它需要大量的资源和许多科学家的大量研究工作。这项研究以及与Merus的合作反映了巴塞罗那生物医学研究所的重点：未来医学从这里开始。

MCLA-158:一种具有双重功能的抗体

抗体是我们身体自然产生的蛋白质，用于识别传染性病原体或变化的细胞，以便它们可以被系统中的淋巴细胞(白细胞)清除。本研究中描述的抗体Petosemtamab(Peto，MCLA-158: LGR5x EGFR双克隆抗体)是一种双特异性抗体，可以识别肿瘤干细胞表面的两种蛋白，即EGFR和LG R5。

EGFR活性可以促进细胞不受控制的生长，而LGR5是负责肿瘤扩张的癌症干细胞的表面标志。Batlle博士的实验室在干细胞的鉴定和表征方面的工作得到了全世界的认可。此外，它不仅领导了MCLA-158/Petosemtamab的开发，而且还领导了其作用机制的表征。

MCLA-158对病人器官的影响。图片来自Nature Cancer，2022，doi :10.1038/s 43018-022-00359-0。

简而言之，MCLA-158/Petosemtamab可以降解携带LGR5标记的癌症干细胞中的EGFR蛋白，从而阻断这些癌症起始和扩散细胞的生长和存活路径。然而，这种抗体不会干扰健康干细胞的功能，而健康干细胞对组织的正常运作至关重要。

MCLA-158抗体是结直肠癌器官生长的有效抑制剂。它可以阻断癌症转移的开始和几种临床前癌症模型的生长，包括头颈癌、食道癌和癌。

用于药物发现的器官样生物库

为了开发和表征这种抗体，HUB Organoids的研究人员建立了一个大型生物库，其中包括来自患者的器官样器官，来自结肠癌转移到肝脏的器官样器官，以及来自正常非癌组织的器官样器官。ocelo公司(OcellO B . V)的科学家利用这些器官进行高通量筛选。

在药物开发的早期阶段使用器官样器官有助于识别对大多数患者有效的抗体，甚至对具有特定突变的肿瘤有效。使用来自健康组织的器官样物质的另一个优点是可以确定药物对器官的不必要的副作用。这种方法使研究人员能够评估药物对健康细胞的有害影响，以便在研究的初始阶段撤回毒性更大的抗体。(100yiyao.com)

参考资料：

1.布拉姆赫珀斯等人。自然癌症，2022，doi :10.1038/s 43018-022-00359-0。

2.发现MCLA-158，第一个在靶向实体瘤肿瘤干细胞的类器官中筛选的临床候选药物

https://medical xpress.com/news/2022-04-discovery-mcla-clinical-candidate-screened . html

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