细胞:揭示G蛋白偶联受体介导的β

来源：100医疗网原创2022-04-30 09336047

美国食品药品监督管理局(FDA)批准的所有药物中，约有三分之一针对一个生物分子大家族，即所谓的G蛋白偶联受体(GPCR)，其职责是触发细胞对胞外刺激的反应。有800多种不同的

美国美国食品药品监督管理局()批准的所有药物中，约有三分之一针对一个大的生物分子家族，即所谓的G蛋白偶联受体(GPCR)，其职责是触发细胞对胞外刺激的反应。人体内有800多种不同的GPCR，它们在无数疾病的病理和治疗中发挥作用，包括癌症、2型糖尿病、肥胖症、睡眠障碍、精神分裂症和抑郁症。

如今，来自几个研究机构的研究人员对GPCR的作用机制有了新的认识，这是朝着开发副作用更少的改进药物迈出的一步。相关研究成果于2022年4月27日在线发表在《细胞杂志》上。这篇论文的题目是GPCR介导的阻滞激活与单分子精度的卷积。

论文合著者、哥大Waglos医学院精神病学实验治疗学教授Jonathan A. Javitch博士表示，针对GPCR的药物用于治疗一系列医学疾病——心脏病、肺病、睡眠和神经精神疾病，GPCR还负责嗅觉、味觉和视觉。

但是像许多治疗一样，针对GPCR的药物经常会有副作用，其中一些可能很严重。例如，针对一组称为阿片受体的GPCR的药物在治疗疼痛方面非常有效，但它们也有危险的副作用，如呼吸困难和便秘。目前，这些化合物不仅作用于疼痛缓解的信号通路，而且激活呼吸信号通路和肠道信号通路。

论文的共同第一作者、哥伦比亚大学精神病学系临床神经生物学助理教授Wesley B. Asher博士表示，在我们的研究中，我们使用的方法使我们能够以前所未有的细节探索药物刺激的GPCR如何激活蛋白-arrestin，该蛋白既参与终止一些信号，也参与介导其他信号。我们的最终目标是开发对信号通路有特异性的化合物。

这项研究涉及到一种被称为单分子荧光共振能量转移(smFRET)成像的尖端技术的使用。这项技术由论文的共同作者、圣犹大研究医院的Scott C. Blanchard博士推广，以无与伦比的细节捕捉单个蛋白质系统中的运动。由于这种方法可以实时直观地观察单个蛋白质的结构变化，因此可以提供对样本中大量蛋白质进行平均的传统方法无法获得的新见解。

使用smFRET技术，这些作者决定检测肾上腺素能受体，这是一种与许多不同生物学领域广泛相关的典型GPCR。或者药物内源性激素与外膜上的-肾上腺素能受体或其他GCPR的结合导致细胞内的信号，这些信号由G蛋白的活化介导。但正是另一种蛋白质的结合--抑制蛋白--阻止了这种信号转导，并能激活其他下游通路，不管是否需要。

通过观察-arrestin被肾上腺素能受体激活的过程，这些作者发现了关于-arrestin如何与肾上腺素能受体相互作用以及如何被肾上腺素能受体激活的新细节。这些过程需要解除这两种蛋白质的自我抑制。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 03 . 042。

这些发现可能最终有助于确定改进的药物，以便它们可以通过调节抑制蛋白与肾上腺素能受体的结合和/或激活来影响特定的途径，而不是其他途径。

这些结果也支持条形码假说，即受体中不同的磷酸化模式或条形码可以导致不同的-arrest激活模式，进而决定下游的信号转导结果。

这些作者希望更好地理解受体条形码和抑制蛋白激活之间的关系，可以为如何靶向特定的下游通路而不是其他通路提供重要的新见解。(100yiyao.com)

参考资料：

1.韦斯利b阿瑟等人。Cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 03 . 042

2.科学家阐明常见药物靶点的机制

https://www . cuimc . Columbia . edu/news/scientists-illuminate-mechanism-common-drug-target

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