核靶向AIE光敏剂通过光动力疗法和双酶抑制用于癌症治疗

三苯胺结构具有双光子特性，可以通过功能修饰或金属配位实现亚细胞器或生物体。在生物医学、分子探针等领域具有广阔的应用前景。中山大学化学学院毛宗万教授研究组从多维度对三苯胺骨架的结构单元进行功能化，并取得了系统的研究成果。如开发了二价铂配位的三脚架型人类端粒G-四链体DNA稳定剂，实现了对端粒酶(Nat)的高效抑制。Commun。 2018, 9, 1-11);设计了一种对G-四链体DNA荧光寿命具有选择性响应的三脚架阳离子探针，并首次通过荧光寿命成像(Angew。化学。里面的由…编辑2020, 132, 9806-9813).超分辨率成像技术(Adv. Sci)首次追踪并明确了细胞膨胀和死亡的精细过程。2021，202004566)使用线粒体膜和mtDNA双色响应的三苯胺骨架探针。

在此基础上，最近，毛宗万教授研究组与新加坡国立大学刘斌教授合作开发了一种基于三苯胺结构的核靶向光敏剂(MeTPAE)。MeTPAE不仅具有高的ROS产量，而且其优异的双光子吸收特性有利于其双光子光动力治疗。一方面，MeTPAE可以抑制核组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性。另一方面，由于其AIE特性，MeTPAE能与核酸结合产生强荧光和稳定的端粒G4DNA结合力。由于其优异的ROS产生效率，MeTPAE可以有效地破坏核酸并抑制端粒酶活性。

注：A: MeTPAE的化学结构。以及b:C:C:met PAE对核酸和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的双重作用示意图。MeTPAE不仅能与HDACs相互作用抑制细胞增殖，还能在入核后通过PDT精确破坏端粒和核酸。

发现MeTPAE对DNA，尤其是端粒G4DNA具有灵敏的荧光响应。MeTPAE不仅是一种有效的光激活端粒酶抑制剂(有效抑制率EC50为2 . 410 . 10m)；MeTPAE在光照条件下也具有有效的DNA切割活性。使用商业检测试剂盒评价分子HDACs的抑制活性。结果表明，MeTPAE与已批准的抑制剂(SAHA、romidepsin和panobinostat)具有相似的HDACs抑制活性，这为MeTPAE的抗肿瘤能力提供了依据。共聚焦成像的单/双光子通道可以同时检测到MeTPAE在细胞核内的持续富集，并可用于跟踪细胞的有丝分裂过程。在黑暗条件下，与HeLa细胞相比，人原代正常成纤维细胞具有更高的存活率。在光照条件下，MeTPAE可以通过光动力方法更显著地杀死肿瘤细胞。本工作通过开发能够靶向细胞核的药物分子，并将分子单元功能化，实现了单分子多途径癌症治疗(肿瘤细胞端粒酶抑制、组蛋白去乙酰化抑制剂和双光子光动力疗法(PDT))，为恶性肿瘤的高效治疗提供了新的途径。

相关研究成果发表在《Angewandte Chemie国际版》上，题为《癌细胞增殖中酶抑制和光敏化的核靶向AIE光敏剂》，并被选为热门论文。新加坡国立大学毛宗万教授和刘斌教授为通讯合著者，化学学院博士研究生王康南为第一作者，中山大学化学学院为该成果第一通讯单位。这项工作得到了国家和中央高校基础科研业务费和生物无机与合成化学教育部重点实验室的大力支持。