《自然》:生酮饮食防治肠癌的机理已经开启！伟大的科学家宾发现 生酮饮食产生β

103010:生酮饮食防治肠癌的机理已经开启！大科学家冰发现，生酮饮食产生的-羟丁酸可以抑制肠癌的形成和发展。

来源：奇点蛋糕2022-04-30 08336048

生酮饮食防治肠癌的分子通路终于被打开了！

生酮饮食防治肠癌的分子通路终于被打开了！

近日，宾夕法尼亚大学Christoph A. Thaiss和Maayan Levy领导的团队在《自然》发表了重要研究成果，破解了生酮饮食抑制肠癌的分子机制[1]。

他们发现，生酮饮食的代谢产物羟丁酸(BHB，脂肪酸代谢产生的酮体)可以与细胞表面受体Hcar2结合，诱导转录调节因子Hopx的表达增加，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

这一发现表明，BHB可以作为治疗的补充手段，或者可以与手术、化疗或治疗发挥协同作用，开启代谢治疗的新篇章。

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结肠直肠癌(CRC)每年约占世界诊断癌症的10%。它是女性中第二常见的癌症，男性中第三常见的癌症，其发病率仍在逐年上升[2]。

除遗传因素外，多种特定的饮食习惯也被报道与结直肠癌风险增加有关，如西方饮食[3，4]，高糖饮食[5]和过量摄入动物蛋白(尤其是红肉)[2]等。相比之下，我们对是否有饮食习惯可以预防或治疗CRC知之甚少。

生酮饮食(极低碳、高脂肪)是近年来流行的饮食。许多研究表明，它具有抗癌作用。其抗癌机制包括：促进人体糖代谢产生的细胞毒性物质甲基乙二醛的降解(由脂肪酸代谢产生的酮乙酰乙酸介导)[6]，增加肿瘤抑制蛋白P53的表达(由BHB介导)[7]，提高PI3K抑制剂的抗癌作用[8]

作为与饮食关系最大的癌症之一，生酮饮食在CRC中起什么作用？

带着这个问题，Christoph A. Thaiss和Maayan Levy教授的团队首先为小鼠准备了六种不同的饮食(恒定的蛋白质含量和不同的脂肪/碳水化合物比例)，其中包括两种生酮饮食，并通过注射偶氮甲烷(AOM)和葡聚糖硫酸钠(DSS)建立了CRC小鼠模型(AOM/DSS诱导的CRC小鼠模型)。

用六种不同的饲料喂养CRC小鼠模型。

研究人员发现，随着脂肪/碳水化合物比例的增加，小鼠体内形成的CRC肿瘤数量减少，体积变小。并且在另一种CRC小鼠模型(Cdx2creERTApcfl/fl基因编辑的自发性CRC小鼠模型)中也发现了同样的现象。上述研究初步表明生酮饮食能抑制肿瘤的发生。

生酮饮食可以抑制肿瘤发生。

除了抑制肿瘤发生，研究人员发现生酮饮食还可以抑制肿瘤发展。给结直肠癌肿瘤小鼠喂生酮饮食后，肿瘤生长明显受到抑制，但中断生酮饮食后，肿瘤迅速复发。

生酮饮食可以抑制肿瘤发展。

一个新的问题出现了。生酮饮食如何抑制肿瘤的发生发展？

研究人员注意到，在喂食生酮饮食的小鼠中，无论是正常肠道还是长肿瘤的肠道，肠道上皮细胞的增殖水平和上皮细胞的凋亡都显著降低。

这表明上皮细胞的更新明显变慢，上皮细胞的更新受位于肠隐窝底部的Lgr5调节，因此生酮饮食很可能影响肠干细胞的功能。

为了验证这一点，研究人员构建了肠道器官，发现来自生酮饮食小鼠的肠道干细胞构建的器官明显长于对照组。这一结果支持了生酮饮食影响肠干细胞功能的推测。

来自饲喂生酮饮食的小鼠的肠干细胞使器官样体的生长明显少于对照组。

在以前的研究中，生酮饮食的各种功能往往是由脂肪酸氧化产生的酮体介导的，如乙酰乙酸和BHB，因此研究者首先怀疑生酮饮食对CRC的抑制是由酮体介导的。

在培养的肠器官中分别加入乙酰乙酸和BHB，加入乙酰乙酸的肠器官生长没有变化，而加入BHB的肠器官生长受到抑制(BHB达到与喂生酮饮食小鼠相同的浓度)。同时，在结直肠癌器官中也发现了BHB对肿瘤生长的抑制作用，这表明生酮饮食的代谢产物BHB很可能是抑制肿瘤生长的关键。

BHB抑制了肠器官的生长。

在体内实验中，给多种CRC小鼠模型喂食BHB，使其体内浓度与生酮小鼠相近，也能抑制肿瘤的生长，但喂食乙酰乙酸则达不到这种效果。现在一切已成定局。生酮饮食是通过BHB发挥其抗癌作用的。

给CRC小鼠喂食BHB也能抑制肿瘤生长。

为了找到下游机制，研究人员对BHB治疗后的肠道器官和对照组的RNA进行了测序，发现BHB治疗显著上调了肿瘤抑制蛋白Hopx的基因表达。

结合BHB对来自Hopx缺陷小鼠的肠道器官没有抑制作用，以及在肠道器官中过表达Hopx也能抑制肠道器官生长的事实，研究人员怀疑BHB的抗癌作用很可能是由Hopx介导的。

为了弄清楚BHB的肿瘤抑制作用是否由Hopx介导，研究人员用生酮饮食喂养Hopx缺陷小鼠和野生型CRC小鼠，发现野生型小鼠的肿瘤明显受到抑制，而Hopx缺陷小鼠的肿瘤无明显变化。对两组小鼠的肠道和结肠组织进行RNA测序后发现，Hopx功能障碍小鼠肠道组织中与增殖相关的基因明显上调。

生酮饮食对Hopx基因缺陷小鼠肿瘤无明显抗癌作用。

所有这些发现表明，生酮饮食(或BHB)诱导的Hopx表达的增加抑制了肿瘤的生长。BHB是如何诱导Hopx表达增加的？

为了找到BHB和Hopx之间的桥梁，研究人员通过CRISPR技术筛选了类器官中BHB的下游基因，包括BHB受体Hcar2和Ffar3，以及BHB调控的几个基因。

实验后发现，BHB对Hcar2缺陷器官的生长没有抑制作用，Hcar2缺陷器官使BHB上调Hopx基因表达消失。这些结果表明，BHB可以通过细胞表面受体Hcar2诱导Hopx的表达来抑制肿瘤的生长。

BHB可通过诱导细胞表面受体Hcar2表达Hopx来抑制肿瘤的生长。

最后，研究人员探索了BHB-Hcar2-Hopx途径是否也可以抑制人类肠道上皮细胞的增殖。结果表明，BHB能抑制健康人和结直肠癌患者肠道器官的生长。

此外，9例不同血清BHB水平患者的肿瘤和正常结肠组织的单细胞RNA测序结果也显示，CRC患者的血清BHB水平与结肠中Hopx的表达水平呈正相关，而与细胞周期的进展呈负相关。这些数据表明，BHB还可以抑制人类肠道上皮细胞的增殖。

BHB可以抑制健康人和CRC患者的肠器官的生长。

总的来说，研究人员发现生酮饮食可以抑制结直肠癌的发生发展，并阐明了其内在机制：生酮饮食可以通过BHB-Hcar2-Hopx信号通路抑制肠道肿瘤的生长。

机构示意图

目前，BHB在癌症中的作用尚不清楚，其作用是多种多样的。甚至有报道称BHB能促进癌症的发展[9]。因此，探索不同浓度的BHB在不同组织中的作用至关重要，还需要临床试验来验证这些临床前研究的结果。

这项研究的亮点在于明确了特定的饮食模式可以抑制肿瘤，尤其是胃肠道肿瘤，它们与饮食的关系应该是最密切的。所以这个研究的切入点选得很好，证明了疾病不仅可以通过口腔来治疗，也可以通过口腔来治疗。

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