新见解！PRMT4促进铁死亡并加重阿霉素诱导的心肌病

来源：100医疗网原创2022-05-05 11:35

多柔比星(DOX)是一种广泛用于各种肿瘤的化疗药物。然而，DOX的临床应用在很大程度上受到其剂量依赖性心脏毒性的限制，其特征在于心肌细胞损失、心脏进行性增大以及最终充血性心力衰竭。

多柔比星(DOX)是一种广泛用于各种肿瘤的化疗药物。然而，DOX的临床应用在很大程度上受到其剂量依赖性心脏毒性的限制，其特征在于心肌细胞损失、心脏进行性增大以及最终充血性心力衰竭。

长期接受DOX治疗的患者即使在较低剂量下也会出现心脏功能障碍。据估计，当接受累积剂量超过550 mg/m2的DOX时，约26%的患者发展为心力衰竭。因此，迫切需要揭示这种不利影响的潜在机制，探索潜在的应对策略。

以往文献表明，DOX心肌病的发病机制包括多种因素，包括氧化应激、线粒体破坏和自噬。最近，人们注意到铁死亡是一种独特的调节细胞死亡的类型，它是DIC发展中的一个必不可少的过程。

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多柔比星(DOX)是一种常用的抗肿瘤药物，在其发病机制中常伴有剂量依赖性的心脏毒性和铁下垂。精氨酸甲基转移酶4(PRMT4)是一种转录调节因子，参与氧化应激和自噬的调节，但其在DOX诱导的心肌病(DIC)和铁下垂中的作用尚不清楚。

最近，中山大学附属第一医院的研究人员在《细胞死亡分化》杂志上发表了题为PRMT 4通过抑制NRF促进亚铁足细胞增多症加重阿霉素诱导的心脏病的文章。2/GPX4信号通路，表明PRMT4抑制Nrf2/Gpx4信号通路加速DIC的铁死亡，提示靶向PRMT4可能是预防DIC发展的潜在策略。

本研究的目的是探讨PRMT4在DIC发病中的作用。目前的研究表明，PRMT4在DOX处理的心肌细胞中的表达水平显著降低。有趣的是，人们注意到PRMT4的过度表达加速铁死亡并加重DIC，而其基因破坏或药物抑制则表现出相反的效果。

在机制上，本研究的观察表明，PRMT4与核因子红系2相关因子2(Nrf2)相互作用，促进其酶甲基化，从而限制Nrf2的核易位，从而抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)的转录。重要的是，PRMT4在DOX诱导的心肌铁死亡中的有害作用可以通过Nrf2激活或Fer-1治疗来消除。

FER-1能阻断PRMT4介导的DIC损伤。

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综上所述，本研究揭示了PRMT4/Nrf2/Gpx4轴在DIC进展中调节铁死亡的新作用。这一发现对于理解DOX诱导铁下沉的分子机制具有重要意义，从而为临床预防DIC提供了潜在的靶点。(100yiyao.com)

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