癌症研究:NTU团队颜超/余汉阳研发出首个用于膀胱癌治疗的适体药物

来源：生物世界2022-05-09 15336033

核酸适体是具有配体结合功能的单链核酸分子，可以通过体外筛选获得。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。按其发展过程可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌两大类。在新诊断的患者中，非肌层浸润性膀胱癌约占75%。非肌层浸润性膀胱癌的临床治疗以手术为主，术后常采用膀胱内化疗以降低复发率，延缓疾病进程。但化疗药物可无选择性地进入正常膀胱上皮细胞，产生细胞毒性，同时降低药物有效剂量，减弱治疗效果。为了解决化疗药物的特异性问题，研究人员开发了多种基于抗体-药物偶联物(ADC)的靶向给药系统，但都是针对肌层浸润性膀胱癌的全身给药治疗，没有针对非肌层浸润性膀胱癌的局部灌注治疗。

核酸适体是具有配体结合功能的单链核酸分子，可以通过体外筛选获得。核酸适体除了具有与抗体相当的特异性和亲和力外，还具有易于合成、易于修饰、免疫原性低等突出优点。因此它们被认为具有治疗多种疾病的潜力。然而，自20世纪90年代提出核酸适体的概念以来，世界上只有一种核酸适体被批准用于临床。2004年，美国批准Pegaptanib上市，这是一种抗VEGF核酸适体，用于治疗年龄相关性黄斑变性的眼病。与其他类型的核酸药物类似，核酸适体药物的最大瓶颈是其体内递送和PK/PD问题。而膀胱癌灌注治疗这种特殊的临床应用场景，可能是非常适合核酸适体药物的临床适应症，因为它不需要经过体循环(尿路插管)，没有特殊的药学要求(可以用生理盐水或水作为溶剂)。

近日，南京大学生命科学学院颜超研究组与南京大学现代工程与应用科学学院于汉阳研究组合作，在《癌症研究杂志》发表了题为《基于新型适配体的肝癌靶向动力的开发》的研究论文。

本研究通过体外筛选的方法，分离并鉴定了能特异性结合并内化膀胱癌细胞的核酸适体B1。在此基础上，开发了核酸适体介导的化疗药物靶向给药系统，并在小鼠膀胱癌原位模型灌注治疗实验中表现出良好的抗肿瘤效果和药物安全性，为核酸适体药物的制药特性带来了新的曙光。

图一。基于核酸适体的膀胱癌靶向灌注药物示意图

首先，研究团队利用基于细胞的SELEX(通过指数富集的配体系统进化)技术筛选出能够特异性识别内化膀胱癌细胞但不识别正常膀胱上皮细胞的适体。为了提高适配体的生物稳定性，在筛选实验中使用了含有2-氟修饰的嘧啶碱基和2-脱氧嘌呤碱基的核苷酸。优化后的核酸适体B1具有特异性识别膀胱癌细胞的能力，能够区分膀胱癌患者肿瘤组织和癌旁组织中分离的原发肿瘤细胞和正常上皮细胞。

图二。核酸适体B1对膀胱癌细胞的特异性内化作用

膀胱癌常用化疗药物表柔比星(EPI)是一种蒽环类抗生素，可自发嵌入双链DNA的GC碱基对中。考虑到核酸适体B1对膀胱癌细胞的特异性内化作用，作者设计在核酸适体B1末端偶联一条长双链DNA，形成以核酸适体B1为头部，长双链DNA为载体的纳米列车结构。结果表明，纳米列车仍然具有良好的膀胱癌细胞选择性。

在体外中性条件下，化疗药物可以稳定地包埋在纳米链的双链结构中。胞吞作用后，双链DNA被破坏，化疗药物被释放出来发挥作用。进一步发现，适配子B1介导的靶向给药系统对正常膀胱上皮细胞SV-huc-1的毒性显著降低。

图3。核酸适体B1介导的纳米列车结构的构建

最后，作者在小鼠膀胱癌原位模型中进行了准临床灌注治疗实验，发现核酸适体B1介导的纳米列车给药系统明显抑制了肿瘤的生长，治疗效果明显优于单独使用表阿霉素，且药物的毒副作用明显降低。

图4。膀胱癌原位灌注模型的治疗效果

本研究首次报道了膀胱癌特异性核酸适体，并构建了基于核酸适体的纳米列车靶向给药系统，不仅为膀胱癌的临床治疗提供了新的策略，也为核酸适体药物拓展了具有巨大药物潜力的独特适应症。

南京大学现代工程与应用科学学院毕业博士生、南京大学生命科学学院博士生、江苏省立医院泌尿外科副主任医师李为文章合著者，美国洛杉矶Cedars Sinai癌症中心主任Dan Theodorescu教授、南京大学余汉阳教授、颜超教授为文章合著者。

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