铁死立功！在患了致命的脑瘤后 他们恢复了健康

触发铁死亡可以显著抑制致命的神经母细胞瘤。

神经母细胞瘤是最常见的颅外肿瘤，也是婴幼儿最常见的肿瘤，也被称为儿童癌症之王。临床上，神经母细胞瘤具有广泛的异质性，大部分为恶性肿瘤，转移率高，易复发，少数可不经任何治疗而退化为良性肿瘤，甚至完全消失。

MYC基因是一组常见的癌基因(分为C-MYC、N-MYC、L-MYC)。许多癌症是由作为促进癌细胞不受控制的生长和增殖的转录因子的Myc的异常表达引起的。高水平的MYC通常表明不良的临床结果，然而，目前对MYC靶标的治疗基本上已经失败。

神经母细胞瘤是一种典型的MYC驱动的癌症。神经母细胞瘤患者通常有大量的N-MYC基因(MYCN)扩增，从而导致癌细胞失控。然而，也有相当一部分神经母细胞瘤患者MYCN高表达，尤其是18个月以下的婴儿。即使肿瘤已经转移，肿瘤也会自发消退，这背后的机制仍然是个谜。

近日，德国海德堡大学和德国癌症研究中心的研究团队发表了一篇研究论文，题目为：Mycn在Nature Cancer中介导半胱氨酸添加并使神经母细胞瘤对铁下垂敏感。

这项研究表明，MYCN扩增的神经母细胞瘤高度依赖于半胱氨酸，并对铁死亡敏感。阻断半胱氨酸可促进癌细胞铁死亡，显著抑制肿瘤生长。

这项研究还解释了为什么一些患有神经母细胞瘤的婴儿患者在未经治疗的癌细胞自发愈合和快速分裂时会耗尽半胱氨酸，从而引发铁死亡，从而清除癌细胞。

众所周知，在多细胞生物的发育过程中，有许多预定的和精确控制的程序性细胞死亡，如凋亡、程序性坏死、睑下垂、坏死下垂。

铁死亡是Brent发现的一种新型铁依赖性程序性细胞死亡。2012年，哥伦比亚大学R. Stockwell实验室。它是由过氧化脂质过度积累而诱导的，其形态特征、作用方式和分子机制与其他程序性细胞死亡完全不同。

同时，细胞内对铁死亡的防御方式有很多，其中最重要的一种是由谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)介导的，谷胱甘肽特异性催化脂质过氧化物，抑制铁死亡的发生。

癌细胞强烈依赖某些特定的氨基酸，因为它们有旺盛的代谢需求。在这项研究中，研究小组对MYCN高表达的神经母细胞瘤细胞和MYCN低表达的神经母细胞瘤细胞进行了单一氨基酸剥夺实验。结果表明，高MYCN表达的神经母细胞瘤细胞强烈依赖半胱氨酸这种氨基酸，剥夺半胱氨酸会导致高MYCN表达的癌细胞大量死亡。

然而，高表达MYCN的神经母细胞瘤细胞在消耗半胱氨酸时会诱导大量的脂质过氧化。同时，半胱氨酸是谷胱甘肽(GSH)生物合成的限速氨基酸，诱导铁死亡，限制铁死亡的抑制途径，从而导致细胞对铁死亡敏感。

因此，当半胱氨酸的摄入量有限时，半胱氨酸被广泛用于蛋白质合成，从而引发铁死亡。这表明人工剥夺半胱氨酸可能导致高表达MYCN的神经母细胞瘤细胞铁死亡，从而用于癌症治疗。

MYCN高表达的神经母细胞瘤细胞对半胱氨酸有很强的需求，但限制半胱氨酸的摄入并不能完全阻断半胱氨酸，因为半胱氨酸也可以由蛋氨酸通过硫转移产生。因此，高MYCN表达的神经母细胞瘤细胞可通过硫转移自行产生半胱氨酸，以抵抗因半胱氨酸摄入不足而导致的铁死亡。

因此，研究小组在MYCN高表达的神经母细胞瘤原位小鼠肿瘤模型中，采取三管齐下的方法，同时阻断胱氨酸摄取、硫转移和抑制GPX4，从而完全阻断半胱氨酸的来源，抑制GPX4介导的铁死亡抑制作用。结果表明，肿瘤生长明显受到抑制。这表明同时靶向多个铁死亡相关靶点是治疗MYCN驱动肿瘤的有前途的策略。

同时，这项研究为部分婴幼儿神经母细胞瘤会自愈这一谜题提供了解释。这篇论文的第一作者Hamed Alborzinia说，对于婴幼儿来说，在他们生命的头两年，他们摄入的半胱氨酸较少。此时患上神经母细胞瘤后，癌细胞不受控制的分裂会迅速耗尽半胱氨酸，从而引发铁死亡，导致肿瘤缩小甚至完全消失。

这项研究证明，触发铁死亡可以显著抑制致命的神经母细胞瘤，表明MYCN驱动的肿瘤细胞对半胱氨酸的高度依赖性是一种新的治疗途径，可用于诱导癌细胞的铁死亡。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-