MC：香港中文大学团队发现，STK3是攻破胃癌对化疗耐药的新靶点！

来源：奇点糕 2025-07-17 09:07

本研究揭示了STK3在胃癌中的非典型促癌作用，STK3的激活通过调控DNA修复和维持癌细胞干性，推动了胃癌细胞的增殖和耐药性。

是全球致死率较高的癌症之一，尤其在亚洲地区，由于高盐高油的饮食习惯和高压生活方式，胃癌的发病率逐年增加，并逐渐呈现年轻化趋势。尽管近年来胃癌的和治疗方法取得了一些进展，但化疗耐药性仍然局限着治疗效果。

在胃癌中，Hippo-YAP1通路的过度激活已被证明是诱发侵袭性特征的关键，YAP1可以进入细胞核对基因表达进行调控，从而促进细胞增殖和抑制凋亡。同时有研究表明，YAP1的异常激活参与形成化疗耐药性。因此，通过揭示转录因子YAP1的调控靶基因，我们或许可以寻找到胃癌治疗的突破口。

香港中文大学康伟团队发表在Molecular Cancer期刊的最新论文，锁定了YAP1的最新下游靶点，STK3。在胃癌患者中，STK3与YAP1在胃中表达水平呈正相关，较高水平与较差生存相关。机制上，STK3通过激活Wnt/ -catenin信号通路，增强DNA修复能力和肿瘤细胞的干性特征。

更重要的是，研究者们发现针对STK3进行抑制可以增强胃癌小鼠对化疗的敏感性，并筛选出氨基蝶呤（aminopterin）可作为STK3的潜在抑制剂，与化疗药物在胃癌小鼠治疗中发挥协同作用。

YAP1，已被认定为促进胃癌进展的关键因子。找到YAP1的 下线 ，有助于研究团队首先通过RNA-seq技术分析YAP1缺失的胃癌细胞，试图识别YAP1的下游靶基因。

结果显示，STK3是唯一一个在YAP1缺失的条件下显著下调的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。然而，在Hippo-YAP1通路中，STK3是YAP1的上游因子。而这一发现令研究者们意识到，两者之间并非单纯的 单箭头 关系，STK3的身份更是存疑。

接下来，研究人员通过使用不同的YAP1抑制剂以及YAP1基因敲除小鼠模型，验证表明YAP1的缺失确实会导致STK3表达的显著降低。而在YAP1过表达的细胞中，STK3的表达则显著上调。另外，结果提示STK3编码基因的启动子区域存在YAP1/TEAD4结合位点。

众多证据都指向一个结论，即STK3是YAP1的转录调控靶基因，YAP1可以上调STK3的基因表达。

紧接着，研究人员又找到了STK3参与胃癌进展的临床依据。根据原发胃癌队列以及CPTAC、TCGA、ACRG等多个数据库，分析结果显示STK3与YAP1在胃癌肿瘤细胞共表达，水平升高与较差的临床预后显著相关；YAP1主要定位于细胞核，而STK3则集中在细胞质。特别是在微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）和染色体不稳定型（CIN）的胃癌亚型中，STK3水平升高较为显著。

为了深入探讨STK3在胃癌中的作用，研究者们进行了STK3敲除和过表达的小鼠实验。研究发现，STK3敲除会显著抑制胃癌细胞的增殖、侵袭以及球形体的形成，且这一抑制作用与化疗药物5-FU具有协同作用。相反，STK3的过表达则能够促进胃癌细胞的增殖和侵袭，并增强胃癌细胞的干性特征，提高胃癌细胞的DNA修复能力。

在机制层面，研究者发现，STK3通过直接与GSK-3 相互作用并促进其泛素化降解，导致Wnt/ -catenin信号通路被激活，从而上调一系列与细胞增殖、存活和干性维持相关的基因表达。

为探索STK3的潜力，研究者们进行了结构基础的虚拟筛选，筛选出氨基蝶呤（aminopterin）作为STK3的潜在抑制剂。

体外实验中，氨基蝶呤能够有效结合STK3并抑制其激酶活性，对胃癌细胞表现出显著的抗肿瘤作用，能够有效抑制胃癌细胞的增殖和特性。类器官模型和小鼠模型实验中，氨基蝶呤与5-FU联合使用时，能够增强5-FU的抗肿瘤效果，提高胃癌细胞对化疗的敏感性，抑制肿瘤生长，且未对主要器官造成严重的组织病理性改变。

综上所述，本研究揭示了STK3在胃癌中的非典型促癌作用，STK3的激活通过调控DNA修复和维持癌细胞干性，推动了胃癌细胞的增殖和耐药性。STK3与YAP1的相互调控，展现了Hippo信号通路和Wnt信号通路之间的关键交叉点，进一步深化了我们对胃癌信号通路复杂性的理解，对STK3的靶向抑制为胃癌化疗耐药性提供了新的解决方案。

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