南方医科大学王小明/车楠合作揭示JMJD1C在浆细胞分化和类风湿性关节炎中的作用

来源：生物世界2022-08-24 11:10

B淋巴细胞分化为浆细胞是体液免疫反应的关键环节，需要严格调控，才能产生强烈的体液免疫反应，预防抗体介导的自身免疫性疾病。

B淋巴细胞分化为浆细胞是体液反应的关键环节，需要严格调控，才能产生强烈的体液免疫反应，预防抗体介导的自身免疫性疾病。先前的研究报道了多种促进浆细胞分化的调节因子，如Blimp1、IRF4和XBP1。然而，关于浆细胞分化相关的负调控机制的研究很少。

类风湿性关节炎(RA)是一种常见的系统性自身免疫性疾病。多种免疫细胞参与了RA的发病和进展，其中B细胞被认为是在促进RA中起重要作用的细胞亚群。b细胞敲除治疗对缓解RA的疾病活动性有显著效果，RA也是利妥昔单抗的首个免疫相关适应症。早期的相关性研究提示组蛋白H3K9去甲基化酶JMJD1C与RA相关，但其具体功能和分子机制尚不清楚。

2022年8月22日，南京医科大学王小明队与南京医科大学第一附属医院车楠队合作。《自然免疫学》杂志发表了一篇题为“JMJD1C去甲基化STAT3以松弛浆细胞分化与类风湿性关节炎”的研究论文，该论文报道了JMJD 1C通过非经典方式去甲基化STAT3在调节浆细胞分化和类风湿性关节炎中的作用。

在这项研究中，研究小组通过构建多种免疫细胞谱系敲除小鼠模型，发现B细胞表达而其他免疫细胞不表达的JMJD1C可以抑制小鼠类风湿性关节炎模型CIA的发病。缺乏B细胞的JMJD1C导致模型小鼠中抗胶原抗体的显著增加。B细胞中JMJD1C的表达与RA患者的疾病评分呈负相关。

在机制上，研究团队发现JMJD1C并不介导B细胞中经典的H3K9组蛋白去甲基化功能，而是通过直接去甲基化非经典底物STAT3，抑制STAT3的磷酸化和活性，从而限制浆细胞的分化。在JMJD1C缺失的B细胞中，STAT3的K140位点高度甲基化，抑制了STAT3与磷酸酶PTPN6的相互作用，导致STAT3的长期磷酸化和活性异常，最终导致浆细胞过度分化。生发中心的b细胞也表现出过度/过早分化为浆细胞，抗体亲和力成熟水平下降。

研究人员通过构建STAT3K140R点突变小鼠，证明了JMJD1c缺失促进浆细胞分化的表型依赖于STAT3的K140位点。有趣的是，K140R点突变本身对浆细胞分化的影响明显小于JMJD1C缺失。这些发现揭示了JMJD1C是浆细胞分化和类风湿性关节炎病理的关键负调节因子，并阐明了JMJD1C在免疫细胞中的非经典功能。同时提示STAT3去甲基化修饰，而不是甲基化修饰，在B细胞分化中起着更关键的调节作用。

南京医科大学博士生尹、基础医学本科生、博士生吴树生为论文合著者，南京医科大学基础医学院、南医大一附院风湿免疫科车楠为论文合著者。南京医科大学动物中心的/曾和中国科学院上海营养与健康研究所的为本研究提供了重要支持。

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