托品生物碱的生物合成进展和聚酮合酶的进化

来源：昆明植物研究所2022-09-02 15336042

托品烷生物碱是一类以吡咯环和哌啶环形成的托品碱为基本骨架的生物碱。代表成员有东莨菪碱、东莨菪碱、可卡因等。都具有重要的药用活性。

托品烷生物碱是一类以吡咯环和哌啶环形成的托品碱为基本骨架的生物碱。代表成员有东莨菪碱、东莨菪碱、可卡因等。都具有重要的药用活性。中国科学院昆明植物研究所植物化学与中国西部植物资源可持续利用国家重点实验室天然产物生物合成与药用植物资源研究团队，以托品碱生物碱为研究重点，对其生物合成开展了一系列研究。

前期，研究团队在茄科植物曼陀罗、颠茄和三分三中鉴定了参与东茛菪碱骨架构建的型聚酮合酶PYKS，并基于蛋白质晶体结构和定点突变实验确定了其重要的活性氨基酸残基位点R134()。最近，研究小组以古柯植物Erythroxylum novogranatense为研究材料，确定了两种III型聚酮合酶EnPKS1和EnPKS2，这种古柯植物可产生另一种药用托品生物碱可卡因。EnPKS1和EnPKS2的功能与PYKS相同。它们以丙二酰辅酶a为底物催化托品碱骨架的前体3-羰基戊二酸的形成，但EnPKS1/2不含PYKS的特征活性位点R134。为了分析EnPKS1/2的催化机理，进行了蛋白质结晶、分子对接和氨基酸定点突变实验。发现EnPKS1/2采用了空间上不等价于PYKS的R134的活性氨基酸位点K138和R212来固定反应中间体，限制聚酮链的延伸，从而生成最终产物3-羰基戊二酸。此外，系统进化树分析结合活性位点交换实验表明，古柯和茄科植物中的III型聚酮合酶在进化过程中获得了3-羰基戊二酸的催化活性。该研究分析了可卡因生物合成中托品碱骨架构建的一个重要催化环节，揭示了可卡因和东莨菪碱生物合成途径中III型聚酮合酶基因的独特进化现象及其功能和化学趋同性，拓展和深化了科学家对植物次生代谢进化的认识。

相关研究成果发表在《自然-通讯》 (Nature Communications)上，题为《催化创新是可卡因和生物合成市场合成的独立补充》。该研究得到了国家重点研发计划、合成生物学重点项目、中科院战略性先导科技项目、国家和云南省科技厅等的支持。

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