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来源：生物探索2022-09-19 08336044

这些数据为通过工程自体细胞控制系统性红斑狼疮提供了一种新的治疗可能性。然而，该小组表示，需要在更大的患者群体中进行更长时间的随访，以确定CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。

系统性红斑狼疮是一种严重的自身免疫性疾病，在一般人群中发病率为0.1%，主要影响年轻女性。在这种终身性疾病中，包括双链DNA(dsDNA)和核蛋白在内的核抗原的免疫耐受被破坏，导致患者体内T淋巴细胞减少，抑制性T细胞功能下降，B细胞过度增殖，从而产生大量抗dsDNA等核抗原的自身抗体。随后，免疫复合物诱导的炎症反应在一系列不同的器官中触发，主要影响关节和皮肤，并可能对器官造成严重损害。

因为B细胞对DNA和核抗原的反应先于临床症状的出现，所以通过B细胞去除来处理系统性红斑狼疮是一种有吸引力的治疗策略。近年来，系统性红斑狼疮的治疗取得了很大进展。干扰B细胞刺激因子(BAFF/BLyS)或CD20激活的B细胞单克隆抗体已被用于治疗系统性红斑狼疮。然而，一些患者处于器官衰竭甚至死亡的高风险中，因为他们对这些当前的治疗没有反应。此外，目前没有可靠的策略可以在没有药物的情况下缓解甚至治愈该疾病。因此，患者通常需要终身治疗。

理论上，组织中CD19 B细胞和浆细胞的深度耗竭可能会触发系统性红斑狼疮患者的免疫重置，从而停止免疫抑制治疗。t细胞可以通过表达编码与靶细胞上特定抗原结合的CAR来激活和杀死B细胞。由于对靶细胞的高效有力的消耗，CAR-T细胞在癌症治疗领域引起了极大的兴趣。目前最先进的CAR-T免疫治疗方法是通过B细胞高度特异、无处不在的表面抗原CD19靶向B细胞及其恶性后代。

德国埃尔兰根-纽伦堡大学(FAU)风湿免疫系主任Georg Schett教授等人发表了一篇关于《新英格兰医学杂志》 (NEJM)的临床研究论文，题为：CD19靶向Car T细胞在难治性系统性红斑狼疮中的作用。

研究团队用CAR-T细胞疗法治疗了一名20岁的重症系统性红斑狼疮女性患者，患者病情迅速缓解，且无明显副作用。

这位患者也成为世界上第一位接受CAR-T细胞治疗的系统性红斑狼疮患者。虽然只是一个患者，但是这个试验的结果表明CAR-T疗法见效快，患者症状消退快。患者可以说已经完全康复，需要治疗已经四个多月了。

Andreas Mackensen教授(左)、Georg Schett教授(右)，中间是全球首例接受CAR-T细胞治疗的系统性红斑狼疮患者Thu-Thao V。

2022年9月15日，Georg Schett教授的团队在Nature Medicine上发表了一篇题为：抗CD19 car t细胞治疗反射性系统性红斑狼疮的研究论文。

在这篇最新的论文中，研究小组报告了另外5名难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者接受CAR-T细胞治疗，所有患者的病情都有所改善，在17个月的随访中没有复发，所有患者都实现了无药缓解。

在这项临床试验中，5名(4名女性和1名男性)平均年龄为22岁的难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者参加了2021年2月14日至2022年2月2日的研究。

所有患者均患有经组织学证实的肾小球肾炎，以及心脏、肺和关节受累。虽然年轻，但所有患者之前都使用过几种免疫抑制剂，包括糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸酯、belizumab等。

研究小组用改良的抗CD19 CAR-T细胞治疗了这五名患者。这些细胞旨在通过靶向在其表面产生的CD19蛋白来消除产生抗体的B细胞。

在抗CD19 CAR-T细胞治疗后，研究人员在所有患者中观察到B细胞介导的自身免疫反应的快速和持续缓解。体内CAR-T细胞扩增和B细胞清除动力学表明，在给药第一天后，CAR-T细胞仅占循环T细胞的一小部分。随后，患者的细胞迅速扩增，平均在第9天达到高峰，所有循环T细胞都有

11% 至 59% 是 CAR。随后，循环 CAR-T 细胞计数迅速下降。与不表达 CAR 的 T 细胞相比，CAR-T 细胞的表型在体内转移到中央记忆 T 细胞，这表明它们循环到淋巴器官和其他组织部位。从 CAR-T 细胞给药后的第2天起，B 细胞从患者的外周血中完全消失。相比之下，其他细胞谱系（如CD4+/CD8+ T 细胞、单核细胞和中性粒细胞）仅表现出暂时性减少。除了B细胞外，白细胞计数也迅速恢复。

在 CAR-T 细胞给药3个月后，所有患者的体征和症状都得到了持续的改善，包括肾炎消失，关节炎、疲劳、心脏瓣膜纤维化以及肺部受累缓解。值得注意的是，治疗后，患者可以停用包括糖皮质激素和羟氯喹在内的所有免疫调节和免疫抑制药物，所有五名患者均实现无药物缓解。

在长期随访中，虽然患者的B细胞重新出现，但在最长为17个月的患者中未观察到复发，同时所有患者仍未使用任何系统性红斑狼疮治疗药物。

此外，所有患者只出现轻微的与 CAR-T 细胞治疗相关的副作用，例如发热。在短期随访和B细胞发育不全阶段均未发生感染。

总之，这些数据为通过工程自体细胞控制系统性红斑狼疮提供了新的治疗可能性。然而，该团队表示，还需要在更大的患者队列中进行更长时间的随访，以确定 CAR-T 细胞疗法的安全性和有效性。

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