《自然·医学》:早期治疗是脊髓性肌萎缩症患儿的生命线！

来源：奇点蛋糕2022-09-26 1:29

OA的治疗大大改善了SMA患儿的症状，但治疗过程中已经发生或可能发生的毒性问题不容忽视。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其在新生儿中的发病率约为1/10000[1]。

SMA的病因是清楚的。由于5号染色体长臂上SMN1基因第7外显子纯合性缺失或突变，SMA患者不能产生足够水平的运动神经元存活(SMN)蛋白，最终导致运动神经元进行性变性。

SMA的患者从新生儿到成年人都有，症状从行走障碍到无法独坐，甚至吞咽、咀嚼，甚至呼吸功能也逐渐退化。据资料显示，SMA是导致2岁以下儿童死亡的遗传病的头号杀手[2]。

近年来发现5号染色体上还有一个SMN2基因，与SMN1基因高度同源，两者都能表达SMN蛋白。而SMN2中的c.840C T突变会导致SMN2前信使RNA 90%的转录本发生选择性剪接，只有10%的SMN蛋白具有功能[3]。

由于不同患者SMN2基因拷贝数的差异，科学家发现SMN2拷贝数与SMA的表型严重程度有关。理论上，SMN2基因拷贝数越多，功能性SMN蛋白表达越多，患者存活时间越长，症状越轻[4]。

基于上述机制，经过科学家的不懈努力，2016年以来，美国批准了三种药物：Nusinersen(诺西那生钠)、Risdiplam (Risipran)和Onasemnogene abeparvoec-xioi(以下简称OA)。前两种药物分别于2019年和2021年在中国上市。

从作用机制来看，伤害肽钠和利培酮都是通过改变SMN2剪接和上调SMN蛋白的表达水平来发挥治疗作用的。患者需要终身服药。而OA则是基因治疗的一种，通过腺病毒将目的基因转染到组织中(但一般不整合到宿主基因组中)，是有效的[5]。

先前的研究表明，在症状出现之前接受伤害感受性钠治疗的患者的临床结果优于在症状出现之后接受治疗的患者[6]。那么，是否会更早的实施基因治疗来进一步改善儿童的临床结局呢？

不久前，美国特殊儿童诊所的Kevin A. Strauss领导的研究小组在著名期刊《自然 医学》 [7，8]上发表了两项三期临床试验数据，提出SMA的早期基因治疗对儿童预后有积极影响。

施特劳斯团队发现，儿童药物治疗的开始时间越早，儿童神经肌肉退化的严重程度越轻。同时，儿童SMN2拷贝数越多，药物治疗效果越好。从给药角度看，OA具有单剂量、一次性的潜在优势。

报纸首页截图

与改变SMN2剪接的治疗机制不同，OA可以通过转染AAV9将目的基因SMN递送至靶组织，从而在疾病中发挥治疗作用。

(注：AAV是一种非致病性病毒，可以在不整合到宿主基因组的情况下实现持续转基因表达，很少激活机体的反应。AAV有多个血清型，AAV不同血清型具有不同的组织嗜性，其中AAV9对中枢神经系统和肌肉组织具有嗜性，因此被选为SMA的基因治疗载体。)

基于这一作用机制，OA可以穿透血脑屏障，转染神经元和胶质细胞，转染肌肉、肝脏等外周组织，在转染组织中表达SMN蛋白，快速持续改善SMA患者的运动功能。而且很多SMA患儿的临床试验结果和药物上市后的数据[9-12]都证实了OA对SMA患者的治疗作用。

但以往的临床试验多针对已经出现症状的SMA患儿，对于未出现症状的患儿OA的有效性和安全性如何，治疗时机和预测分类对治疗效果的影响如何，都是未知的。

为了回答上述问题，Strauss等人进行了一项临床研究(SPR1NT ),涉及29名已被诊断但无临床症状的SMA儿童。其中，14个具有2个拷贝的SMN2(平均年龄21天，以下简称2个拷贝)，15个具有3个拷贝的SMN2(平均年龄32天，以下简称3个拷贝)。

研究人员对入选儿童进行了单剂量OA静脉注射治疗，并在治疗后随访了18-24个月。随访内容包括：独坐30秒，独立站立至少3秒，14个月大时无事件存活率等。

随访结果显示，患者在症状出现前接受了OA治疗。

值得一提的是，该项研究中的所有患儿，均在治疗后达到了Bayley-III幼儿发育量表（BSID）和世卫组织多中心生长参考研究（WHO-MGRS）定义的运动发育里程碑，并在24个月随访结束时保持这一里程碑。

SMN2两拷贝患儿经OA治疗后的运动发育里程碑

SMN2三拷贝患儿经OA治疗后的运动发育里程碑

这项研究除了评估入组患儿在接受治疗后的独坐、独站和独走的能力这些主要研究终点外，还对他们的无永久通气存活时间和无呼吸机存活率进行了统计。

研究结果显示，无论是两拷贝还是三拷贝的患儿，都达到了14个月的无永久通气存活时间，且24个月的无呼吸机存活率达到100%。

与另一项临床研究（PNCR）中的未治疗队列的无事件生存期的对比

虽然，OA的治疗大大改善了SMA患儿的症状，但在治疗过程中已经产生或可能产生的毒性问题，也不能被忽视。

比如，为了减轻患儿对AAV9的免疫反应，所有入组患儿均在OA注射前一天开始口服泼尼松龙，并至少服用至OA注射后30天。这导致了多数患儿都出现过治疗相关不良事件：肝毒性、血小板减少、心脏毒性、性微病和背根神经节病变。