鱼类特异性抗病毒免疫调节机制的研究进展

以前的研究表明，不同物种之间和物种内个体之间的表型差异是由于基因表达调控的差异。这是因为大部分基因存在于整个脊椎动物中，其功能是保守的。现存的鱼类有26，000多种。每个物种是否都有自己特定的基因，发挥什么功能？

TRIM(trial motif)家族蛋白是一种E3泛素连接酶，通过底物的泛素化修饰，参与生物体生命过程的调节，包括天然抗病毒反应的调节。一般来说，病毒感染后几个小时内，宿主可以激活干扰素反应，抑制病毒复制；病毒被清除后，宿主干扰素的表达迅速下降，然后维持在很低的背景水平，以避免对组织和细胞造成更多的损伤。为了维持抗病毒反应的健康进展，宿主需要实时调节干扰素等细胞因子的适度表达。在不同的脊椎动物中，三聚体基因的数量增加了。比如，除了与人类保守的三聚体蛋白，还有一种鱼类特有的三聚体蛋白，叫做finTRIM(鱼类新型三聚体)。

2019年，中国科学院水生生物研究所张一兵的研究团队在病毒感染的鲫鱼细胞中克隆了一个finTRIM基因。在现有的基因组数据中没有与该基因存在一对一进化关系的同源基因，因此认为该基因可能是四倍体鲫鱼所特有的，并命名为FTRCA1(finTRIM C.auratus 1)。FTRCA1在病毒感染过程中显著表达，它可以通过降解RLR信号通路中的蛋白激酶TBK1来负性调节干扰素的抗病毒反应(The Journal of Immunology 2019，202:2407-2420)。

最近，已经证明FTRCA1是E3泛素连接酶和RNA结合蛋白。FTRCA1负调控宿主干扰素抗病毒反应的机制如下：在病毒感染细胞中，FTRCA1选择性结合信号分子STING(又称MITA)和IRF7的mRNA，通过RISC (RNA诱导沉默复合物)途径降解负调控干扰素反应的mRNA；此外，FTRCA1蛋白直接结合TBK1蛋白，通过溶酶体途径降解TBK1蛋白，负调节干扰素反应(The Journal of Immunology 2022，209:1335-1347)。本研究从RNA水平和蛋白质水平解释了一种物种特异性finTRIM蛋白如何同时获得RNA结合活性和E3泛素连接酶活性，以及调控宿主干扰素抗病毒反应的分子机制(图1)。

这种由FTRCA1介导的复杂调控机制并不是个例。HERC家族蛋白是另一种E3泛素连接酶。通过比较基因组分析，鉴定出一类在哺乳动物中丢失的HERC基因，命名为HERC7亚家族。同样，HERC7亚家族在不同鱼类中也有不同程度的扩展。对鲫鱼a HERC7功能的研究表明，HERC7在蛋白质水平降解STING和MAVS蛋白，在RNA水平降解IRF7 mRNA，通过这两种途径负调控宿主干扰素的抗病毒反应(The Journal of Immunology 2022，2083360 1189-1203)。

物种特异性抗病毒免疫的分子机制研究将为特定物种的抗病育种提供新思路。本研究得到了国家重点科技攻关项目的资助。d计划，中科院和国家战略性先导科技项目。

图一。FTRCA1同时获得E3酶活性和RNA结合活性，调节鲫鱼干扰素的抗病毒免疫反应。