科学:揭示一些癌症利用肿瘤代谢物D

来源：100医疗网原创2022-10-18 1:45

在一项新的研究中，来自哈佛医学院和美国其他研究机构的研究人员发现，具有特定突变的肿瘤细胞会释放一种代谢物，以削弱附近的免疫细胞，降低其杀死癌细胞的能力。

当体内发生癌症时，肿瘤细胞开始快速生长、分裂并最终扩散。然而，是什么让这些新生的肿瘤细胞逃避了体内的免疫系统，而免疫系统是为了识别和抵抗它们的攻击而设计的？这个困扰科学家很久的问题的答案可能是开启更有效的抗癌疗法的关键——一种停止肿瘤破坏性活动，让免疫系统发挥作用的疗法。

现在，在一项新的研究中，来自哈佛医学院和美国其他研究机构的研究人员发现了一种方法，可以使肿瘤细胞关闭免疫系统，使其不受控制地生长。这项主要在小鼠中进行的研究表明，具有特定突变的肿瘤细胞会释放一种代谢物来削弱附近的免疫细胞，使它们杀死癌细胞的能力下降。这些发现揭示了肿瘤如何使免疫系统失活的关键细节，并强调了肿瘤代谢物在这一过程中的作用。结果还表明，肿瘤周围的区域-肿瘤微环境-在癌症的生长中起着重要作用。如果进行进一步的研究，这些结果可能最终有助于科学家开发更好的和更有针对性的疗法来治疗由这种机制促进的癌症。相关研究成果发表在2022年9月30日的《科学》杂志上，题目是Onco Metalite D-2HG改变T细胞金属性损害CD8 T细胞功能。

该论文的作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所的细胞生物学教授玛西娅海吉斯(Marcia Haigis)表示，我们的研究强调了这种癌症的一个免疫成分，这种成分以前没有得到足够的重视。现在我们知道，肿瘤细胞产生的一种代谢产物可以影响附近的免疫细胞，使周围环境对癌症的敌意减少。

促进癌症生长

在过去的15年里，海吉斯实验室一直在研究促进癌症生长的机制，包括帮助癌细胞存活和生长的肿瘤代谢产物。这使得Haigis和他的同事们发现了通过将免疫细胞送入肿瘤微环境来杀死肿瘤细胞从而抑制肿瘤生长的免疫系统。但是肿瘤和免疫细胞是如何相互作用的呢？为什么有些肿瘤可以在免疫攻击下存活，而有些却不能？海吉斯说，我们有兴趣了解代谢物如何介导肿瘤细胞和免疫细胞之间的对话。

Haigis团队决定将研究重点放在编码异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变的肿瘤上。h突变发生在约3.5%的癌症中，包括神经胶质瘤等实体癌和急性髓性白血病等血液癌(英国生物医学科学杂志，2022，doi :10.3389/bjbs . 2021.10208)。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤具有IDH突变。携带这种突变的肿瘤细胞会分泌D-2D-2-羟基戊二酸，D-2HG (D-2HG)，这是一种通常在人体内不会高水平存在的代谢产物。

以前的研究发现，D-2HG可以通过改变肿瘤细胞的遗传途径来帮助肿瘤细胞的生长，使其永久转化为更具侵袭性和快速分裂的状态。然而，很少有研究探讨D-2HG如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括CD8 T细胞，这些细胞释放称为颗粒酶的蛋白质和其他称为细胞因子的免疫化学物质，以杀死癌细胞的免疫细胞。

海吉斯解释说，我们还没有完全了解它，因为大多数注意力都集中在了解这种代谢物如何直接影响癌细胞，而它对周围细胞的影响尚未得到充分探索。

在这项新研究中，论文的第一作者Giulia Notarangelo在小鼠模型中进行了一系列实验，以阐明D-2HG如何在肿瘤微环境中与CD8 T细胞相互作用。

首先，这些作者确定CD8 T细胞感受到环境中的D-2HG并吸收它。接下来，他们证实，一旦CD8 T细胞暴露于肿瘤产生的一定浓度的D-2HG，它们就会立即减缓增殖，并失去杀死肿瘤细胞的能力。具体来说，D-2HG通过抑制一种叫做乳酸脱氢酶的关键代谢酶来使CD8 T细胞失活，因为这种酶在产生细胞因子和颗粒酶，帮助CD8 T细胞增殖和维持CD8 T细胞的肿瘤杀伤能力方面发挥作用。当去除D-2HG后，CD8 T细胞重新获得了杀伤肿瘤细胞的能力，这表明这一过程是可逆的。

在另一项实验中，他们监测了具有IDH突变的人神经胶质瘤中的D-2HG和CD8 T细胞。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域具有较低的CD8 T细胞浸润水平，而CD8 T细胞较多的肿瘤区域具有较低的D-2HG水平，这支持了在小鼠模型中的发现。

海吉斯说，我们发现这种肿瘤分泌的D-2HG劫持了身体的正常防御机制，导致其崩溃。但她强调，这只是这个谜团的一部分，该领域的主要问题依然存在。例如，她希望未来的研究能够进一步研究D-2HG，以识别更多的靶点，并探索这种代谢产物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，例如除CD8 T细胞之外的其他免疫细胞。

Haigis表示，该领域最初的关注点是这种代谢产物与肿瘤有关。

细胞中的功能，而我认为现在为探究它如何影响免疫细胞和整个肿瘤微环境的其他研究打开了大门。 她补充说，这类的研究工作可以扩展到D-2HG之外，研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。

图片来自Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.06.008。

Haigis实验室近期在Cell Metabolism期刊上发表的一篇论文显示，肿瘤细胞产生的乳酸同样会降低附近CD8+T细胞的癌症杀伤能力（Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.06.008）。

Haigis还对了解这种D-2HG-T细胞机制在接受IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣--这些药物通过阻断IDH突变以减少D-2HG的产生来对抗肿瘤生长。

Haigis问道， 我们仍然不知道这项研究的治疗意义---IDH抑制剂是否部分地通过增加免疫系统的活性而发挥作用，还是它们只直接作用于癌细胞？

Haigis强调，她的研究重点是揭开肿瘤细胞如何利用代谢物来抑制免疫系统的基本生物学机制。然而，她希望从长远来看，科学家们也许能够利用她的发现以及其他研究，开发出利用癌细胞和免疫细胞之间相互作用的疗法。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Giulia Notarangelo et al. Oncometabolite D-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+ T cell function. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5104.

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