《自然》子刊:彭娟敏团队揭示RNA剪接缺陷导致阿尔茨海默病的新机制

来源：生物世界2022-10-18 17336025

这种RNA剪接错误和-淀粉样蛋白聚集的交叉小鼠模型比以前的动物模型更接近人类阿尔茨海默病，将有助于未来阿尔茨海默病的研究。

阿尔茨海默病(AD)，俗称老年痴呆症，是一种严重的神经退行性疾病。患者通常会出现记忆力下降、学习能力减弱等症状，并伴有情绪调节障碍和运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人患有老年痴呆症。随着人类预期寿命的增加和老龄化社会的加剧，阿尔茨海默病的患病率也呈上升趋势。据估计，到2050年，老年痴呆症患者的数量将增加到1.5亿以上。

遗憾的是，由于病因复杂，科学界尚未破译阿尔茨海默病的具体机制，这也导致整个阿尔茨海默病药物研发领域竞争激烈，争议不断。

最近，来自圣犹大儿童研究医院的彭娟敏教授团队发表了一篇研究论文，题为：阿尔茨海默病相关的U1 SNRNP剪接功能障碍导致神经元过度兴奋和认知障碍的自然亚组。

研究小组创建了一个RNA剪接错误和-淀粉样蛋白聚集的小鼠模型，比以前的动物模型更接近人类阿尔茨海默病。利用该小鼠模型，发现U1小核核糖核蛋白(U1 snRNP)介导的RNA剪接功能障碍可导致神经元过度兴奋和认知障碍，从而在阿尔茨海默病的发病机制中发挥作用。

根据中心法则，DNA转录成mRNA，mRNA翻译成蛋白质，RNA剪接是转录和翻译之间的重要步骤。在真核生物中，由DNA转录的前体mRNA经过RNA剪接，内含子被去除，外显子被剪接形成成熟的mRNA。

彭娟敏教授表示，RNA剪接在大脑中尤为重要，因为大脑的细胞多样性比身体其他任何器官都多，而RNA剪接是导致脑细胞蛋白质多样性的重要过程。

彭娟民在武汉大学获得学士学位，然后在爱荷华大学获得生物化学博士学位，并在哈佛大学完成博士后研究。在埃默里大学工作9年后，他于2011年加入圣裘德儿童研究医院，担任结构生物学和发育神经生物学部门的研究员和代谢组学和代谢组学蛋白质中心主任。主要研究方向是通过蛋白质组学、代谢组学和系统生物学，了解癌症、阿尔茨海默病等人类疾病以及人类反应的机制。

彭娟敏和其他研究小组先前的研究表明，U1小核核糖核蛋白(U1 snRNP)是RNA剪接的必要成分，在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。

彭娟敏团队的最新研究表明，U1 snRNP的功能障碍将导致RNA剪接障碍，并有助于神经变性，这为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的研究途径。

彭娟敏表示，该团队之前的工作表明，U1 snRNP是一种在大脑中具有缠结结构的聚集体，但这只是一项描述性研究，而这项研究揭示了这种病理现象与疾病表型之间的关系和机制。

RNA剪接非常重要，但在实验室中创建研究模型是一个真正的挑战。在这项研究中，彭娟敏的团队创建了一个名为N40K-Tg的RNA剪接缺陷小鼠模型。这个小鼠模型只有大脑神经元存在RNA剪接错误。通过该模型，研究小组发现神经元中的这种剪接错误会导致神经元毒性和认知障碍，并在小鼠中发生神经变性。

N40K-Tg小鼠表现出神经元丢失和认知障碍。

抑制神经元活动可以防止大脑过度兴奋。但如果抑制性神经元活动本身被抑制，神经元会变得更加活跃，从而引起毒性。早在二三十年前，研究人员就认识到了阿尔茨海默病患者神经元异常兴奋的问题。然而，这项最新研究发现，RNA剪接缺陷小鼠模型中神经元的突触受到显著影响，尤其是蛋白质，这与神经元活动的抑制有关。这表明RNA剪接机制可能是阿尔茨海默病患者神经元兴奋毒性的原因。

阿尔茨海默病的一个重要标志是淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中的聚集。彭娟敏团队之前的研究显示，U1 snRNP也在大脑中形成这种蛋白质聚集体，但U1 snRNP在阿尔茨海默病中的具体作用仍不清楚。

在这项研究中，为了了解RNA剪接缺陷在-淀粉样蛋白聚集条件下的行为，研究小组构建了一个RNA剪接缺陷和-淀粉样蛋白聚集的小鼠模型。这两种毒性作用共同重塑了小鼠大脑的转录组和蛋白质组，释放了神经元突触蛋白的调节，加速了认知能力的下降。

彭娟敏说，从最初的行为和细胞生物学发现到现在的分子机制，这一系列研究揭示了RNA剪接机制对阿尔茨海默病神经元兴奋毒性的潜在贡献，也是阿尔茨海默病的治疗手段。

开辟了新的研究途径。

这一RNA剪接错误和 -淀粉样蛋白聚集的交叉小鼠模型，比之前的动物模型更接近人类阿尔茨海默症，将有助于未来对阿尔茨海默病的研究。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻