自然衰老:揭示RNA剪接缺陷诱发人类阿尔茨海默病的分子机制

来源：100医疗网原创2022-10-18 17:23

来自美国圣犹大儿童研究医院和其他机构的科学家通过研究开发了一种新的小鼠模型。与以往的模型相比，它可能更能模拟人类的阿尔茨海默病，相关研究可能有助于揭示阿尔茨海默病的发病机制。

几十年来，科学家一直对阿尔茨海默病这种人类神经退行性疾病的发病机制感到困惑，但目前仍无法开发出一种新型疗法，能够有效阻断或逆转这种疾病对大脑的影响。

最近，在国际期刊《自然衰老》上发表的一篇题为《阿尔茨海默病相关的u1 snrnp分裂功能障碍导致神经过度兴奋和认知影响》的研究报告中。来自美国圣犹大儿童研究医院和其他机构的科学家通过研究开发了一种新的小鼠模型。与之前的模型相比，它可能更能模拟人类的阿尔茨海默病，相关研究可能有助于揭示阿尔茨海默病的发病机制。利用这一新模型，研究人员发现，RNA剪接的缺陷可能会导致阿尔茨海默病的神经变性。RNA剪接是去除非编码基因序列并连接编码蛋白质序列的特殊过程。

彭俊民研究员表示，RNA剪接是转录和翻译的必要过程，对大脑健康尤为重要，因为我们都知道大脑比身体其他器官具有更多的细胞多样性，剪接也被认为是身体产生蛋白质多样性的重要过程。先前的研究表明，RNA剪接机器的特殊成分U1小核核糖核蛋白(snRNP，U1小核核糖核蛋白)可能在阿尔茨海默病个体的大脑中产生聚集体，U1 snRNP复合物在RNA剪接过程中是非常必要的。现在，研究人员发现U1 snRNP的异常功能可能促进神经退行性病变的发生，这可能为阿尔茨海默病的研究提供了一种新思路。此外，研究人员还发现，U1 snRNP病变导致的RNA剪接功能异常，可能有助于触发机体的神经退行性病变过程。

揭示RNA剪接缺陷诱发人类阿尔茨海默病的分子机制。

图片：natureaging (2022)。doi :10.1038/s 43587-022-00290-0

以前的研究表明，U1 snRNP是一种在大脑中形成缠结样结构的聚集，但这只是描述性的。到目前为止，研究人员还没有理解将这种病理表现与疾病表型联系起来的机制。在这项研究中，研究人员创建了一种新的RNA剪接缺陷小鼠模型，称为N40K-Tg。当它释放了对剪接机的控制，基本的神经退行过程就会发生，所以研究人员想通过研究了解为什么会发生这种情况。彭说，拼接机很重要，但要在实验室里造出一个模型来研究，却极具挑战性。现在，研究人员可以创建一个仅在神经元中具有异常剪接功能的模型，该模型可以揭示导致身体神经毒性和认知障碍的异常剪接功能。

抑制神经元的活动可以防止大脑过度兴奋。如果科学家抑制抑制性神经元的活动，神经元可能会变得更加活跃，但会引起一些毒性。研究人员发现，这可能会对突触素产生很大影响，尤其是参与抑制性神经元活动的蛋白质。兴奋的毒性非常重要，因为它在阿尔茨海默病的研究领域是众所周知的。甚至在20-30年前，人们就意识到神经元会变得超级兴奋，但现在研究人员发现，剪接机器可能会促进在阿尔茨海默氏症患者中观察到的兴奋毒性。

阿尔茨海默病的一个迹象是-淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中的聚集。在之前的研究中，研究人员发现U1 snRNP也可以在大脑中形成聚集体，但科学家无法研究U1 snRNP在阿尔茨海默病过程中发挥的关键作用，直到它开发出一种特殊的模型，可以扰乱导致RNA剪接缺陷的U1 snRNP的功能。为了了解RNA剪接缺陷在-淀粉样蛋白聚集条件下的行为，研究人员将他们开发的小鼠模型与携带-淀粉样蛋白的小鼠模型杂交。这两种毒性可能重塑大脑的转录组和蛋白质组，也可能扰乱突触的功能，加速机体的认知缺陷。彭研究员说，从最初的行为到细胞生物学，再到现在的分子机制的阐明，我们已经确定了RNA剪接机器对阿尔茨海默病神经元兴奋毒性的潜在贡献。

这种杂交小鼠模型可能比早期模型更接近人类阿尔茨海默病，可能为未来研究人类阿尔茨海默病的发病机制提供新的线索和思路。总之，这项研究的结果支持U1 snRNP介导的剪接功能障碍对阿尔茨海默病病理表现的贡献。(100yiyao.com)

原始来源：

陈，PC。韩、x、邵、丁天义等.自然老化(2022)。doi:10.1038/s43587-022-00290-0

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