山东省立医院团队首次建立嗅觉障碍与AD致MCI的关联！

来源：奇点蛋糕2022-10-21 09336047

本研究不仅建立了嗅觉障碍与MCI的关系，还发现嗅觉障碍的严重程度与认知功能的下降、生化标志物的升高以及相应影像学标志物的变化有明显的相关性。

鼻子不好？不是鼻炎，很可能是认知功能障碍！

每个人都应该熟悉阿尔茨海默病(AD)，但许多人可能对轻度认知障碍(MCI)很陌生。本文先从MCI说起。

年龄越大，越容易忘记事情，失去记忆，这是自然规律。神仙也没办法。很多人症状较轻，影响但不完全影响日常生活，生活自理没有太大问题；病情严重到可以称之为痴呆，最主要的痴呆类型就是我们所熟悉的AD。

不过话说回来，认知功能突然下降的情况并不多见，AD患者的症状是渐进的。后来人们形成了认知状态低于当前年龄的正常水平，这个介于临床前期和痴呆之间的阶段称为MCI(下图)。根据记忆障碍，轻度认知障碍又分为遗忘型轻度认知障碍(aMCI)和非遗忘型轻度认知障碍(naMCI)。

正常衰老和AD认知功能随时间变化示意图

由于AD在临床前阶段很难被检测出来，确诊后也没有有效的治疗方法，因此许多科学家将目光聚焦于MCI相关的研究，希望能够提前干预AD的进展，阻止部分患者进入AD阶段。不幸的是，由于MCI依赖于复杂的认知功能测试，并且缺乏标志性的症状、体征和测试结果，因此很难准确地识别MCI患者。

近日，山东第一医科大学附属省立医院杜一峰和王永祥领导的研究团队在著名期刊《阿尔茨海默氏痴呆》上发表了最新研究成果。

基于大样本的临床数据、实验室和影像学结果，他们发现嗅觉障碍与MCI明显相关，与认知下降相关的生化标志物和影像学标志物之间存在相关性[1]。

虽然以前的证据表明嗅觉障碍与AD的发病密切相关，且症状出现较早[2]；但本研究首次建立了嗅觉障碍与AD诱发MCI的确切关系，不仅为MCI个体的识别带来了新思路，也为MCI乃至AD的早期干预带来了新的突破点。

论文标题截图

这项研究包括农村地区的4214名老年人，平均年龄为70.9岁。其中1102人(26.2%)被诊断为MCI，其中931人为aMCI，171人为naMCI。

研究人员比较了正常人群和MCI人群的基线水平，发现MCI人群的平均年龄较高，女性比例和发病率较高，受教育程度较低，体重指数较低(身体质量指数)，吸烟者和饮酒者比例较低(下图)。

正常人群与轻度认知障碍人群基线水平的比较

在嗅觉和认知功能方面，两组表现出显著差异。

MCI组的整体嗅觉棒识别试验(SSIT)评分明显低于对照组，提示MCI组的整体嗅觉功能较差，嗅觉丧失的比例较高。

此外，在认知功能检查的所有领域，MCI患者的得分明显下降。

正常人群与轻度认知障碍人群认知功能的比较

那么，嗅觉障碍真的与MCI有关吗？研究人员通过两个模型探索了两者之间的相关性。

首先，同样的人口统计学特征，高SSIT评分(嗅觉更敏锐)的OR值，MCI为0.88，aMCI为0.87，naMCI为0.90。因为OR值小于1表示有保护作用，意味着嗅觉功能越正常，aMCI和naMCI的风险越低。

另一方面，与嗅觉正常组相比，低嗅觉组和嗅觉缺失组MCI、aMCI和naMCI的发病风险明显较高。同时，在APOE基因型、生活方式、代谢等临床因素的控制下，上述结果仍有统计学差异。这些结果进一步证实了嗅觉障碍和MCI之间的相关性。

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两个模型中嗅觉障碍与MCI发病风险的关系

上述关联基于临床上对认知功能和嗅觉功能的评价结果。那么在辅助检查中（如实验室检查和影像学检查）中，这种关联是否依然存在？

为了搞清楚这个问题，研究人员首先在生化标志物的亚组分析中（n=1054）对比了MCI人群（n=315）和非MCI人群的血浆生化标志物水平，之后同样采用上述两个模型探索可能的相关性。

结果显示，SSIT评分与A 40、A 42以及A 40/A 42无相关性。但高SSIT评分与低血浆t-tau和NfL在两个模型中都显著相关，特别是嗅觉丧失的情况，相关性最为显著。此外，t-tau和NfL的水平升高与嗅觉障碍的严重程度线性相关，且在两个模型中均有统计学意义（P for trend 0.01）。

这一结果提示，嗅觉障碍与AD生化标志物变化存在关联。

嗅觉障碍与AD生化标志物变化的关联

另一方面，利用MRI进行的影像学亚组分析中（n=917，其中218人为MCI），他们发现MCI组患者的海马和内嗅区皮质体积、以及AD相关区域的皮质厚度明显降低，而且脑白质高信号（WMH）和脑室旁白质高信号（PWMH）的体积高于对照组。

进一步分析显示，高SSIT评分与海马体积呈正相关，与WMH和PWMH负相关。与生化标志物的结果类似，嗅觉丧失与海马、内嗅区皮质体积降低明显相关，与WMH和PWMH升高也有显著关联。

嗅觉障碍与影像学标志物的关联

此外，研究者们还发现SSIT评分对于内嗅区皮质体积的影响存在一定的年龄依赖性。高SSIT评分与内嗅区皮质体积的正相关性在75岁以上更加明显，而在75岁以下人群中则没有此现象。

综上，嗅觉功能减退与认知功能减退相关的影像学指标密切相关，且患者年龄越高，这种相关性越明显。

在不同年龄段，嗅觉障碍对于内嗅区皮质体积的影响

总的来说，本研究不仅建立了嗅觉功能障碍和MCI两种主要亚型发生的关联，而且发现嗅觉障碍的严重程度与认知功能减退、生化标志物升高以及对应的影像学标志物变化的程度也明确相关。

此外，由于t-tau和NfL分别与淀粉样斑块和神经纤维缠结这两个AD的病理学特征相关，而WMH和PWMH形成的主要原因是脑小病变，因此嗅觉功能障碍与上述标志物的关系提示我们：AD的病理改变和脑小血管病变可能是造成嗅觉减退和认知功能减退的共同机制。

因此，嗅觉障碍在老年群体中很可能成为AD发病前期的临床标志。诚然，这一猜想需要还更多临床和基础研究证据的支持才能成立，但相信随着科学家们的不懈努力，嗅觉障碍与认知功能减退关系的谜题会被逐渐解开，让我们拭目以待吧。

参考文献：

1.Dong, Yi, et al. "Anosmia, mild cognitive impairment, and biomarkers of brain aging in older adults."Alzheimer s Dementia.

2.Doty, Richard L. "Olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases: is there a common pathological substrate?."The Lancet Neurology16.6 (2017): 478-488.

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