NEJM:小型临床试验表明 汽车靶向GPRC5D

来源：100医疗网原创2022-10-25 10336052

研究人员指出，通过对免疫系统中的T细胞进行基因改造而获得的CAR-T细胞疗法，针对的是一种有点神秘的细胞蛋白——GPR C5 d抗原。这种方法在多发性骨髓瘤患者的首次临床试验中产生了显著的效果。

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSK)、达纳-法伯癌症研究所和罗斯威尔公园综合癌症中心的研究人员指出，通过对免疫系统中的T细胞进行基因改造而获得的CAR-T细胞疗法，针对的是一种有点神秘的细胞蛋白——GPR C5 d抗原。这种方法在多发性骨髓瘤患者的首次临床试验中产生了显著的效果。相关研究成果于2022年9月29日发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上，题目是《GPRC 5D靶向Car T细胞治疗骨髓瘤》。

在本次临床试验中，这些患者在MSK接受治疗，治疗中使用的CAR-T细胞在该机构的细胞治疗细胞工程设施(CTCEF)中制备。

论文合著者、罗斯威尔公园综合癌症中心副总裁雷尼尔布伦特金斯(Renier Brentjens)博士表示，这是一种新的多发性骨髓瘤细胞疗法。在这个第一个小规模研究中，患者表现出很强的反应率，即使是那些以前用其他CAR-T细胞治疗过的患者，这些细胞靶向另一种抗原BCMA。这是一项原则验证研究，但这些结果不仅为单个CAR-T细胞群的灌注提供了理论基础，也为可能靶向肿瘤细胞表面不同蛋白质的多个CAR-T细胞群的使用提供了理论基础。

这些作者报告说，这种靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法使17例肿瘤复发或对先前疗法耐药的骨髓瘤患者中的70.6%获得缓解。许多获得缓解的患者在接受上一代以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗后曾出现肿瘤复发。这些发现促使人们开始对这种针对骨髓瘤患者GPRC5D的新疗法进行更大规模的临床试验。

论文第一作者Sham Mailankody表示，CAR-T细胞疗法是治疗癌症最有前景的方法之一。虽然这项临床试验仍处于早期阶段，但我们对这些结果感到鼓舞，因为治疗后的测试显示，6名参与者对这种新疗法有完全的反应，12名患者的癌症有可测量的下降。

论文的共同作者、Dana-Farber癌症研究所的Eric L. Smith博士表示，针对BCMA(免疫系统中B细胞表面普遍存在的一种蛋白质)的CAR-T细胞疗法在晚期骨髓瘤中显示出了前景，但许多患者出现了肿瘤复发。我们已经开发了CAR-T细胞来对抗我们所识别的名为GPRC5D(蛋白偶联受体，C类第5组成员D)的抗原。它们在实验室中对骨髓瘤细胞和骨髓瘤动物模型有效，包括那些对BCMA靶向CAR-T细胞不再有反应的细胞。我们的1期临床研究代表了第一次在骨髓瘤患者身上测试这种第二代CAR-T细胞疗法。

像大多数CAR-T细胞疗法一样，这项新研究中报道的由MSK开发的新CAR-T细胞疗法是为每个患者定制的。从患者的血液中收集数百万个T细胞，然后对其进行基因改造，使其表达一种针对靶细胞表面表达的GPRC5D抗原的CAR受体。然后，这些经过基因改造的新CAR-T细胞被输注回患者体内，在那里它们将攻击携带GPRC5D的肿瘤细胞。

Smith补充说，我们的临床前研究表明，GPRC5D是CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤的一个有吸引力的靶点。我们发现它在骨髓瘤细胞表面的含量与正常组织相比特别高。

GPRC5D抗原有点神秘，因为它在正常细胞生活中的作用还不清楚。然而，当这些作者在骨髓瘤细胞表面检测到那些特别丰富的蛋白质时，GPRC5D脱颖而出。

在MSK进行的1期临床试验中，17名患者此前接受了中位数为6次的骨髓瘤治疗，包括一些接受了以BCMA为目标的CAR-T细胞治疗的患者。测试了第二代CAR-T细胞疗法的四个剂量水平。

这项新研究表明，这种新疗法总体上是安全的，其副作用类似于针对BCMA的CAR-T细胞疗法。五名参与者经历了细胞因子释放综合征(CRS)，这是CAR-T细胞治疗期间以全身炎症为标志的一种常见和暂时的副作用。

靶向GPRC5D的CAR-T细胞治疗引起的临床缓解。图片来自NEJM，2022，doi:10.1056/NEJMOA2209900。

在这17名患者中，除1名接受最高剂量试验的患者外，CRS为轻度或中度。在最高剂量水平下，两名患者出现了小脑毒性和副作用。在这种新疗法后，没有患者因不良事件而死亡。

对新疗法的治疗后测试表明，有12名参与者(占全组的70.6%)对此感兴趣

治疗有反应，显示他们的癌症有可测量的下降。6人出现完全缓解，即没有可检测到的癌症。其中两名患者在接受治疗一年多后仍然显示出对该疗法的反应。

Mailankody补充说， 我们非常感谢参与这项早期临床试验的患者和护理人员，并继续探索靶向GPRC5D的CAR-T细胞与其他有前途的治疗方法相结合的额外临床试验，以改善骨髓瘤患者的预后。 （100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Sham Mailankody et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2209900.

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