Nat Med:双靶向CAR NK细胞有望预防NK细胞衰竭和肿瘤逃逸

来源：100医疗网原创2022-10-25 10336052

研究人员开发了一种新方法：除了对NK细胞进行基因修饰，使其表达一种识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体(CAR)，还表达一种抑制NK细胞自我识别的CAR，从而防止NK细胞功能障碍和肿瘤复发。

在一项新的研究中，来自美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了一种新方法：除了对自然杀伤细胞(NK细胞)进行基因改造，使其表达一种识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体(CAR)，还进一步对其进行基因改造，使其表达一种抑制NK细胞自我识别并充当逻辑门的CAR，从而使这种双重靶向的CAR NK细胞需要两种信号才能杀死靶细胞。在临床前实验中，这种下一代CAR NK细胞通过克服导致NK细胞功能障碍和肿瘤复发的过程，提高了肿瘤的特异性，增强了抗肿瘤活性。相关研究成果发表在2022年10月的《自然医学》杂志上，题目是《基于Kir的抑制性cars over car-NK细胞trogocytosis介导的分形与肿瘤逃逸》。

这项新的研究表明，一种称为trogocytosis的正常生理过程通过引起肿瘤抗原丢失、CAR NK细胞衰竭和自相残杀，导致肿瘤逃逸和CAR NK细胞在治疗后的不良反应。

论文作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗教授Katayoun Rezvani博士表示，我们发现了CAR NK细胞治疗后肿瘤复发的新机制，我们还开发了一种缓解这一过程的策略。因此，我们设计了具有这种双重靶向性的CAR NK细胞，它可以忽略通过啃噬其同伴NK细胞表面而获得的肿瘤抗原，选择性地消灭肿瘤细胞。

在细胞啃噬中，来自靶细胞的表面蛋白被转移到免疫细胞如NK细胞或T细胞的表面，以调节后者的活性。论文第一作者、Rezvani实验室研究生叶力及其同事发现，CAR的激活促进了细胞啃噬，从而导致肿瘤抗原向CAR NK细胞表面的转移和呈递。

这导致肿瘤细胞表面的靶抗原减少，CAR NK细胞的自靶向性降低。这种自我靶向导致NK细胞衰竭、代谢功能障碍和抗肿瘤反应减弱。

通过研究在临床试验中用CD19靶向的CAR NK细胞治疗的淋巴恶性肿瘤患者的临床样品，这些作者证实了CAR NK细胞表面上较高水平的CD19抗原与肿瘤细胞上较低水平的CD19和较高的肿瘤复发概率有关。

为了防止这一过程的发生，这些作者在CD19 CAR NK细胞中加入了抑制性CAR，该抑制性CAR旨在识别NK细胞的特异性标记。结果，CAR NK细胞在相互作用时收到了不要杀我的信号，尽管它们的表面带有肿瘤抗原。在临床前模型中，这些由逻辑门控制的双靶向CAR NK细胞可以更好地聚焦和只攻击肿瘤细胞，降低NK细胞失效和自相残杀的频率，提高抗肿瘤活性。

在体外，CAR介导CD19在NK细胞中的啃噬。图片来自Nature Medicine，2022，doi :10.1038/s 41591-022-02003-x。

Rezvani说，在CAR NK细胞治疗后防止肿瘤逃逸很重要，因为这导致一些患者的肿瘤复发。通过组织功能衰竭和杀伤CAR NK细胞，我们可以进一步提高它们的活性和功能。我们很高兴将这项研究转化为临床实践，因为这是任何CAR NK细胞疗法都能真正发挥作用的地方。

这项新研究是基于Rezvani实验室之前所做的研究工作，旨在促进和改善CAR NK细胞疗法，包括一项针对白血病和淋巴瘤患者的临床试验，以及一项设计可以克服胶质母细胞瘤免疫抑制的CAR NK细胞的临床前研究。这项新的研究提供了对CAR NK生物学特性的进一步了解，并表明有必要对这种双重靶向CAR策略进行临床评价。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

基于KIR的抑制性CARs克服CAR-NK细胞胞饮介导的自相残杀和肿瘤逃逸。自然医学，2022，doi :10.1038/s 41591-022-02003-x。

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