科学:大进步！揭示了MTCH2是线粒体外膜蛋白的插入酶

来源：100医疗网原创2022-10-26 17336020

在一项新的研究中，研究人员揭示了一种与许多细胞过程，甚至癌症和阿尔茨海默病等疾病相关的蛋白质——MTCH 2——充当各种蛋白质进入线粒体外膜的门户，它是线粒体外膜蛋白插入器。

负责人体细胞产生能量的细胞器线粒体，曾经是一种自由生活的生物，10多亿年前进入早期真核细胞。此后，它们在共生进化的典型例子中与宿主完美融合，现在它们依靠宿主细胞核中的许多蛋白质正常发挥功能。

线粒体外膜上的蛋白质尤为重要；它们允许线粒体与细胞的其他部分沟通，并在免疫功能和称为凋亡的程序性细胞死亡中发挥作用。在进化过程中，细胞进化出一种特定的机制，将这些在细胞质中制造的蛋白质插入线粒体膜中。但这种机制是什么，以及哪些细胞参与者参与其中，长期以来一直是个谜。

在一项新的研究中，来自麻省理工学院怀特黑德学院和加州理工学院的研究人员为这个谜提供了一个解决方案。他们揭示了一种与许多细胞过程，甚至癌症和阿尔茨海默病等疾病相关的蛋白质——MTCH 2(线粒体载体同源物2)——充当各种蛋白质进入线粒体外膜的门户，它是线粒体外膜蛋白插入器。相关研究成果发表在2022年10月21日的《科学》杂志上，论文标题为mtch2is是一种线粒体外膜蛋白插入酶。

论文合著者、怀特黑德研究所成员乔纳森韦斯曼(Jonathan Weissman)表示，在此之前，没有人知道MTCH2到底在做什么——人们只知道当它丢失时，所有这些不同的事情都会发生在细胞上。为什么这种蛋白质影响这么多不同的过程有点神秘。这项新研究为理解为什么MTCH2参与阿尔茨海默病、脂质生物合成和线粒体分裂与融合提供了分子基础：因为它负责将所有这些不同类型的蛋白质插入线粒体的外膜。

论文的合著者，加州理工学院的Rebecca Voorhees教授表示，我们实验室之间的合作对于理解这种相互作用的生物化学至关重要，并导致了对细胞生物学中一个基本问题的真正令人兴奋的新理解。

寻找一个入口

为了弄清楚来自细胞质的蛋白质，特别是一类称为尾锚蛋白的蛋白质是如何插入线粒体外膜的，魏斯曼实验室的博士后研究员阿丽娜古纳(Alina Guna)与沃尔赫斯实验室的研究生泰勒斯蒂文斯(Andrew)和博士后艾莉森英格利斯(Alison Inglis)决定使用一种称为CRISPR干扰(CRISPR RI)筛选方法的技术。

古纳说，CRISPRi筛选允许我们系统地移除每个基因，然后看看[特定尾锚蛋白]会发生什么。我们发现了一个基因，MTCH2，当我们把它去掉后，我们进入线粒体外膜的蛋白质数量就大大减少了。所以我们想，也许它只是进入了传送门。

为了证实MTCH2作为线粒体外膜的门户，这些作者进行了额外的实验，以观察当细胞中不存在MTCH2时会发生什么。他们发现MTCH2是允许尾锚蛋白从细胞质进入线粒体外膜的必要和充分条件。

MTCH2将蛋白质从细胞质转运到线粒体外膜的能力可能是由于其特殊的形状。这些作者将蛋白质的序列输入Alpha Fold，这是一个人工智能系统，可以通过氨基酸序列预测蛋白质结构。Alpha Fold显示，MTCH2是一种疏水性蛋白质——非常适合被插入到油性膜中，但它含有一个亲水性凹槽，允许其他蛋白质进入。

古纳说，它基本上就像一个漏斗。来自细胞质的蛋白质滑入亲水槽，然后从MTCH2进入线粒体外膜。

为了证明这种亲水水槽在MTCH2蛋白功能中的重要性，古纳和她的同事设计了另一个实验。古纳说，我们想改变这种结构，看看我们能否改变它的行为。我们能做到的。我们进行了单点突变，这足以真正改变这种蛋白质的行为及其与底物的相互作用。然后我们继续研究，找到了降低其活性的突变和使其超活性的突变。

人线粒体蛋白酶的体外保护试验。图片来自science，2022，doi :10.1126/science . add 1856。

这项新研究除了回答线粒体研究的一个基本问题外，还有其他应用。古纳说，这项新研究带来了很多东西。

首先，MTCH2插入的蛋白质在一种叫做凋亡的程序性死亡中起着关键作用，人们有可能利用这一点来治疗癌症。Guna说，我们可以通过使白血病细胞发生突变来改变MTCH2的活性，从而使白血病细胞对癌症治疗更加敏感。这种突变让MTCH2显得更加贪婪，也会更加

多的东西插入到线粒体外膜中，而其中一些插入的东西就是促凋亡因子，因此这些细胞更有可能死亡，这在癌症治疗中是非常好的。

这项新的研究还提出了关于MTCH2如何随着时间进化出它的功能的问题。MTCH2是从一个称为溶质转运蛋白（solute carrier）的蛋白家族演变而来的，溶质转运蛋白可转运细胞膜上的一系列物质。Weissman说， 我们对这个进化问题非常感兴趣，即如何从一类古老的、普遍存在的蛋白中进化出一种新的功能？

这些作者对于线粒体如何与细胞的其他部分相互作用仍有很多东西需要了解，包括它们如何对应激和细胞内的变化做出反应，以及蛋白如何首先找到它们的方式来进入线粒体外膜。Weissman说， 我认为，[这篇论文]只是第一步。这只适用于一类膜蛋白，而且它没有揭示蛋白在细胞质中被制造后发生的所有步骤。例如，它们是如何被运送到线粒体的？所以请继续关注---我想我们将会了解到我们现在有一个非常好的系统来阐明细胞生物学的这个基本部分。 （100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Alina Guna et al. MTCH2 is a mitochondrial outer membrane protein insertase. Science, 2022, doi:10.1126/science.add1856.

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