利用干细胞“修复”脊髓 三名儿童接受了世界首例干细胞联合宫内脊柱裂手术

来源：盛辉2022-10-27 1:34

2021年9月20日，罗比剖腹产出生。“在她出生的那一刻，我清楚地看到她在踢。我清楚地记得我说，天哪，我想她在扭动她的脚趾！

2021年3月，在加州大学戴维斯分校研究团队的批准下，世界上第一个针对未出生胎儿的脊柱裂治疗临床试验启动：CuRe，修复子宫内脊髓脊膜膨出的疗法。截至目前，包括本次临床试验的第一位参与者艾米丽和她的女儿罗比在内，已经有三个婴儿在接受治疗后出生。

脊柱裂又称脊髓脊膜膨出(MMC)，是一种先天性疾病，其特征是脊柱无法正常发育，患者的脊髓下部因未被骨骼或皮肤覆盖而暴露。该病可能导致下肢无力或瘫痪、认知问题以及泌尿和肠道功能障碍，其危险性毋庸置疑。虽然这种疾病仍然无法治愈，但手术干预可以有效改善症状。

根据早期的研究，脊髓暴露时间越长，对患者的伤害越大。虽然产后手术可以缓解症状，但产前手术可以有效预防或减少孕期病情持续恶化对胎儿脊柱的损害。结合研究证据，在孕产妇孕中期进行手术，可以减少神经损伤和脊柱裂对孩子健康的长期影响。这就带来了这种疾病患者对早期治疗的迫切需求。

母亲艾米丽和婴儿罗比成为首批接受子宫内脊柱裂新型干细胞治疗的患者(来源：加州大学戴维斯分校健康)

事实上，在出生前就在子宫内进行开创性手术治疗脊柱裂是有先例的。这种手术虽然有效降低了各种晚期并发症的风险，但并没有完全改善患者丧失的运动功能。正因如此，世界上第一位女性胎儿外科医生、加州大学戴维斯分校健康中心教授兼外科主任、这项研究的首席研究员戴安娜法默(Diana Farmer)试图通过使用干细胞来解决这一问题。

治愈试验是首例脊髓脊膜膨出宫内修复联合干细胞治疗的临床手术。对于接受治疗并出生的三名婴儿，研究小组将对他们进行30个月的随访，以充分评估这种疗法的安全性和有效性。之后，他们将被监视至少六年。

利用干细胞改善MMC患者的运动功能

目前治疗胎儿MMC的方法除了出生后的矫正手术外，在胎儿出生前进行宫内手术。此前，这种手术通常由外科医生将暴露的脊髓放回原位，并用补丁等工具覆盖暴露的脊髓。早在2018年，伦敦大学国王学院医院的宫内脊柱裂手术就采用了上述方法。

现在，加州大学戴维斯分校的研究小组计划更进一步：他们使用一种含有干细胞的贴片，将其放置在胎儿的脊髓上，可以随着孩子的发育而生长，从而帮助改善患者的运动功能。然而，在以前的手术中，很难改善运动功能。

作为21世纪初治疗脊髓脊膜膨出(MOMS)临床试验的负责人，Diana Farmer此前曾帮助证明了脊柱裂引起的神经功能障碍可以通过对胎儿进行手术来有效减少。但她发现，虽然治疗后的孩子取得了一些改善，但他们仍然需要轮椅或腿部支架。

为了达到更好的治疗效果，法默特地找到了生物医学工程教授王爱军。他们一起在加州大学戴维斯分校建立了外科生物工程实验室，以便找到利用干细胞和生物工程提高手术效率和疗效的方法。

图片：戴安娜法默和王爱军(图片来源：加州大学戴维斯分校健康中心)

十多年来，法默、王爱军和他们的研究小组一直在研究一种在胎儿手术中使用干细胞的新方法。其认为，干细胞作为一种具有增殖和分化潜能的细胞，将为受损脊髓组织的再生和修复带来良好的应用前景，或将发挥出优于单一手术治疗的效果。

早在2017年，研究团队就在动物模型测试中发现，胎盘来源的间充质干细胞(PMSC)的组合可以有效改善运动功能。通过产前手术，将人胎盘间充质干细胞用生物材料支架固定到位，形成托盘，可以帮助脊柱裂的羔羊行走。术后发现胎羊MMC模型脊髓内大神经元数量增多。

随后，该团队完善了犬科动物的手术和干细胞技术，一对名为Darla和Spanky的英国斗牛犬成为世界上第一批成功接受手术和干细胞治疗的狗。手术后四个月，达拉和斯班吉能够走路、跑步和玩耍了。

研究小组认为这项技术

术已经在动物身上取得了非常有希望的结果。其在动物研究中不仅安全，并且发现在修复过程中添加干细胞可有效提高患有 MMC 的动物的行走能力。研究人员声称，这些干细胞可以用于保护脊髓中控制运动和发育的细胞。

因此，他们策划了人体临床试验以观察通过产前手术在胎儿暴露的脊髓上使用干细胞的安全性和有效性。

全球首次结合干细胞的宫内治疗脊柱裂手术

由美国 FDA 批准的 1/2a 期临床试验 CuRe 成为了干细胞用于脊柱裂宫内临床治疗的 首秀 ，研究团队认为，在胎儿时期实施干预并结合 PMSC 的再生能力，可能会带来 飞跃 般的预后效果。

来自德克萨斯州奥斯汀的母亲 Emily 成为了该临床试验的首位参与者，她的女儿 Robbie 已在去年十月出生。目前，Emily 母女两人的身体均十分健康。但在 Robbie 出生之前，她实际上已被确诊患有脊柱裂。

Emily 表示，她和丈夫完全没有预料到这种罕见的并发症， 直到出来，我们才知道胎儿患有脊柱裂。 而在得知诊断结果的当天，她第一次听说了 CuRe 试验。

如果不采取任何治疗措施，医生预计 Emily 的孩子在出生后将会表现出腿部麻痹，直至瘫痪，CuRe 试验的开展为 Emily 带来了希望，2021 年 7 月 12 日，她和她未出生的孩子成为了首个接受开创性结合干细胞手术治疗的人。

▲图丨Emily、Robbie 和 Diana Farmer（来源：UC Davis Health）

Farmer和王爱军的团队共花费四天时间，在加州大学戴维斯分校的再生医学研究所用胎盘组织制造了临床级的间充质干细胞，以及用于手术的干细胞贴片。

获得细胞的时间、在支架上 播种 细胞的时间，以及交付的时间都是至关重要的， 领导干细胞贴片制造团队的外科生物工程中心的科学家Priyadarsini Kumar 对此介绍道。

经过充分的材料准备，Emily 的手术取得了巨大成功：在其怀孕期间，医生在她的子宫上开了一个小口。然后将胎儿漂浮到切口点以暴露其脊柱和脊柱裂缺损。通过显微镜观测并将干细胞贴片直接放置在胎儿裸露的脊髓上，继而缝合切口以使组织再生。

2021 年 9 月 20 日，Robbie 通过剖腹产出生。 在她出生的那一刻我很清楚地看到，她在踢腿，我记得我很清楚地说，天哪，我认为她在扭动脚趾！ Farmer对此激动地表示，尽管她仅仅给出了观测结果而不是具体的预后研究数据结果，但这一现象表明，该疗法确实很有希望。

截至目前，共有三名婴儿在接受脊柱裂治疗联合干细胞手术之后出生。根据 CuRe 团队的说法，在这次试验的安全阶段，还有很多东西需要学习。手术后，他们将继续监测 Robbie 和试验中的其他婴儿直到 6 岁，并在 30 个月时进行关键检查，例如看看他们是否能够进行行走和便盆训练，以便全面评估该疗法的安全性和有效性。而针对于 CuRe 试验，他们计划总共将治疗 35 名患者。

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