张抒扬/伊雪/徐华强合作揭示新冠肺炎核蛋白和RNA的潜在组装机制

来源：生物世界2022-10-31 10336005

作为冠状病毒的主要结构蛋白之一，核衣壳蛋白(N蛋白)在新冠肺炎的生命周期中起着至关重要的作用。

作为冠状病毒的主要结构蛋白之一，核衣壳蛋白(N蛋白)在新冠肺炎的生命周期中起着至关重要的作用。能与病毒RNA形成核糖核蛋白(RNP)复合物，保护病毒基因组，参与病毒颗粒的组装[1，2]。同时，N蛋白还可以调节病毒的复制、转录以及与膜蛋白的相互作用。一些研究还发现，N蛋白与宿主蛋白相互作用，诱导宿主反应或调节感染细胞的细胞周期。

蛋白质N由N端结构域(NTD)、C端结构域(CTD)和三个内源性无序区(IDRs)组成。N端主要起RNA结合作用，C端主要起聚合作用[3，4]。鉴于N蛋白的重要性，NTD和CTD可能成为药物开发的新靶点，并有助于人们加深对RNP形成过程的了解，因此相关研究是必要的。

2022年10月27日，张抒扬课题组与清华大学生命学院伊雪课题组、中国科学院上海药物研究所徐华强课题组联手。一篇题为“基于对SARS-cov-2核衣壳蛋白n端结构域和c端结构域的结构洞察的抗病毒药物设计”的研究论文发表在《科学通报》杂志上。

研究团队分别解析了新型冠状病毒N蛋白的NTD和CTD的晶体结构，首次解析了NTD-RNA复合物(NTD-RNA)的晶体结构(图1左、右)。

整体而言，NTD的晶体结构呈现出独特的四聚体结构，NTD-RNA复合物的晶体结构揭示了不同的RNA结合模式，这可能有助于人们加深对RNP形成过程的理解。同时，通过药物筛选，研究团队发现第三代头孢曲松钠是一种能同时与NTD和CTD结合的小分子化合物。

通过进一步的核磁滴定实验，发现得到了NTD和头孢曲松钠的关键结合位点，通过分子对接得到了复合物模型(图1右下)。对比NTD-RNA复合物的结构，发现NTD和头孢曲松钠的结合位点相似(图2)。因此，头孢曲松钠可以通过阻断RNA与NTD的结合，抑制RNP的形成，从而阻断新型冠状病毒病毒的生命周期。该工作为研究新型冠状病毒RNP形成的分子机制提供了基础，也为后续针对N蛋白的抗病毒药物设计研究提供了新的思路。

图1:SARS-CoV-2N-NTD、NTD- RNA复合物和NTD-头孢曲松钠复合物的结构

图2:2:NTD-RNA复合物和NTD-头孢曲松钠复合物的结构叠加比较

栾晓东，(已毕业)，李，苏，清华大学博士生为第一作者，北京协和医院教授，清华大学生命科学学院，中国科学院上海药物研究所研究员为通讯作者。该研究得到了北京市、中国医学科学院创新工程、清华-北大生命联合中心等项目和单位的资助。