循环研究3360PHB2通过抑制PKM2剪接维持VSMC的收缩表型 |
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来源:100医疗网原创2022-10-31 11:59
血管平滑肌细胞(VSMCs)在各种病理刺激下,如促炎细胞因子和机械拉伸,表现出高度的可塑性并经历表型变化。
平滑肌细胞(VSMCs)在各种病理刺激下,如促炎细胞因子和机械拉伸,表现出高度的可塑性并经历表型变化。有证据表明,VSMC表型转化是动脉粥样硬化、损伤后再狭窄和动脉瘤等多种心血管疾病发病机制中的早期关键步骤。
相反,目前,我们对维持VSMC收缩表型的关键因素知之甚少。了解潜在的机制对于维持血管环境的稳定性和预防心血管疾病至关重要。
图像来源:
最近,北京大学基础医学院的研究人员发表了一篇题为PHB 2在循环研究中通过抵消PK M2剪接维持VSMCs的合同文件表型的文章。本研究揭示了Prohibitin 2与hnRNPA1相互作用,阻断了hnRNPA1介导的PKM选择性剪接和糖代谢重编程,维持了VSMC的收缩表型。
血管平滑肌细胞的表型转化是许多血管疾病早期发病的重要原因。最近的研究表明,代谢重编程可能参与VSMC的表型转化。然而,将能量代谢与不同VSMC表型联系起来的确切分子仍然难以捉摸。
本研究采用颈动脉损伤模型,研究损伤后新生内膜的形成和VSMC的表型转化。通过RNA-seq分析、细胞迁移实验、胶原凝胶收缩实验、丝状肌图分析、蛋白质相互作用组分析、免疫沉淀和哺乳动物双杂交实验阐明其表型和分子机制。
基因本体注释用于收集细胞能量调节基因,对转化生长因子或血小板衍生生长因子BB刺激的VSMC进行RNASeq分析。六个候选基因与能量代谢相关的基因重叠,这些基因被转化生长因子上调,被血小板衍生生长因子BB下调。其中,据报道,Prohibitin 2调节线粒体氧化磷酸化。事实上,抑制素-2缺乏的血管平滑肌细胞失去了收缩表型,这是收缩蛋白减少的证据。
与Phb2Flox/FLOX小鼠相比,Phb2SMCKO小鼠更易受损伤后VSMC增殖和新生内膜形成的影响。进一步的蛋白质相互作用组分析、免疫沉淀和哺乳动物2-杂交实验表明,抑制素2通过其C端直接与hnRNPA1相互作用,hnRNPA1是丙酮酸激酶M1/2(PKM)mRNA剪接的关键调节因子,促进PKM2表达和糖酵解。Prohibitin 2的缺失促进了PKM1/2mRNA的剪接和PKM1向PKM2的逆转,促进了VSMC的糖酵解。阻断Prohibitin 2-hnRNPA1之间的相互作用,可以增加PKM2的表达,促进糖酵解,抑制VSMCs收缩标志基因的表达,加重损伤后新生内膜的形成。
血管平滑肌细胞表型测定中禁用蛋白2示意图(VSMC)
图像来源:
综上所述,本研究揭示抑制素2是糖酵解的内源性调节剂,维持VSMC的动态平衡。针对抑制素2-hnRNPA1-PKM2轴调节VSMC的能量代谢,可能有助于心血管疾病的治疗。(100yiyao.com)
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