苏州大学李阳新团队揭示circHIPK3以泛素连接酶为支架降解HuR 从而防止心脏衰老

来源：百医网2022-10-31 1:05

心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的发病率随着年龄的增长而增加。衰老是导致心血管疾病发展的主要过程，但其潜在的分子机制仍基本未知。原因之一是缺乏合适的动物模型。

心脏疾病如心力衰竭的发病率随着年龄的增长而增加。衰老是导致心血管疾病发展的主要过程，但其潜在的分子机制仍基本未知。原因之一是缺乏合适的动物模型。

10月31日，苏州大学心血管疾病研究所李阳新教授团队在《生物医学1区》杂志《Theranostics》上发表了一篇文章，题为《Cirhipp 3通过充当支架募集泛素连接酶降解hur预防心脏病》。本研究建立了特殊心肌细胞(CM)特异性衰老动物模型，揭示了衰老的内在机制，为衰老相关心功能障碍的发展和治疗提供了新的治疗方法。

他们使用RNA-seq和qRT-PCR分析来比较年轻和衰老心脏中相关RNA的表达，并确定circHIPK3可能在心脏衰老的发展中发挥重要作用。然而，circHIPK3在心脏衰老中的具体作用尚不清楚。

为了阐明其机制，他们通过使用Cirhippk3的功能获得/丧失方法，证明了Cirhippk3可以抑制H9C2细胞系和原代心肌细胞的细胞衰老。他们发现，当Cirhippk3沉默时，初级CMs中-Gal的染色水平增加，但当Cirhippk3过度表达时，-Gal的染色水平下降。H9C2中p16和p21的mRNA和蛋白水平因Cirhippk3的过表达而显著降低，但因Cirhippk3的沉默而升高。在构建的心肌细胞特异性三苯氧胺诱导的Cirhippk3基因敲除(CKO)小鼠中，也证明了Cirhippk3基因的缺失可促进心脏衰老的发生。

接下来，他们试图了解circHIPK3下调衰老标记P21的具体机制。研究人员通过环状RNA相互作用确定了Cirhippk3的可能靶蛋白，但没有发现p21或p16是Cirhippk3的靶蛋白。但分析表明circHIPK3能与HuR结合，HuR能增强p21的稳定性。为了探索Cirhippk3和HuR之间的关系，研究人员利用Cirhippk3 RNA/mRNA测序、RIP分析和RNA下拉分析，证明Cirhippk3可以作为HuR和泛素E3连接酶-TrCP的支架，促进HuR的泛素化和降解。因此，circHIPK3可以通过消除HuR和降低p21活性来降低心脏衰老和预防心脏功能障碍。

间充质外泌体(UMSC-外泌体)可以抑制衰老诱导的血管功能障碍和心脏功能障碍。为了确定Cirhippk3是否可以介导外泌体中的有益作用，他们将UMSC-外泌体与H9C2细胞一起孵育，并通过qPCR检测Cirhippk3在细胞中的表达。发现细胞中Cirhippk3的表达上调，促进细胞增殖，抑制衰老，降低p16和p21的表达。然而，这种外来体对衰老的保护作用被circHIPK3沉默所消除。

为了确定外来体是否可以抑制Cirhippk3cko小鼠的心脏衰老，他们通过尾静脉给cko小鼠注射了PBS，控制外来体(NC-Exos)或外来体(si-Exos)沉默Cirhippk3的表达。结果表明，注射外来体的小鼠表现出心脏功能的改善，Cirhippk3水平升高，端粒长度延长，p16和p21的mRNA和蛋白水平降低。然而，这些由外泌体产生的有益作用被circHIPK3的沉默所抑制。

以上研究表明，circHIPK3缺乏导致CM衰老加重，心脏功能下降。作为支架，circHIPK3增强了细胞质中E3泛素连接酶-TrCP与HuR的结合，导致HuR的泛素化和降解，降低了p21活性。此外，UMSC-Exos通过释放circHIPK3发挥抗衰老和心脏保护作用。这些发现为开发与衰老相关的心脏功能障碍的新疗法铺平了道路。

苏州大学心血管病研究所李阳新教授为通讯作者，博士生丁，课题组硕士生、为文章的联合第一作者。

丁芳，陆磊，吴c，潘X，刘B，张Y，王Y，吴W，闫B，张Y，于XY，李Y. circHIPK3通过作为支架募集泛素连接酶降解HuR来防止心脏衰老.治疗诊断学2022；12(17):7550-7566.

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