癌细胞:高东团队发现了FOXA2调节前列腺腺癌向神经内分泌癌谱系转化的机制以及KIT信号通路的激活

癌细胞：高东团队发现了FOXA2调控前列腺腺癌向神经内分泌癌谱系转化和KIT信号通路激活的机制。

来源：生物世界2022-11-07 14336020

前列腺癌是欧美发病率第一、死亡率第二的男性恶性肿瘤，中国男性前列腺癌发病率也呈上升趋势。

前列腺癌是欧美发病率第一、死亡率第二的男性恶性肿瘤，中国男性前列腺癌发病率也呈上升趋势。早期前列腺癌是一种具有管腔细胞谱系特征的腺癌，其肿瘤细胞的存活高度依赖雄激素受体(AR)信号通路。因此，基于靶向AR的雄激素剥夺治疗(ADT)是早期前列腺癌患者的常用治疗方法。虽然大多数患者在治疗初期会有反应，但随着治疗时间的延长，有相当一部分患者会产生耐药性，进一步发展为去势抵抗性前列腺癌。其中，神经内分泌前列腺癌是最恶性的前列腺癌，具有潜在的耐药性。

然而，目前对于神经内分泌前列腺癌还没有有效的治疗方法。在过去几年的许多相关研究中，科学界密切关注转录因子调节的细胞谱系可塑性导致的肿瘤进展和耐药性。同样，在前列腺癌的研究中，腺癌-神经内分泌癌的谱系改变也被认为是诱发耐药的重要因素。因此，迫切需要确定直接驱动谱系转化的调控因素，并开发可直接用于临床治疗的潜在药物。

中国科学院分子细胞科学卓越与创新中心高东课题组发表了题为《Fox A2在神经内分泌前列腺癌中驱动线性可塑性和Kit通路激活对癌细胞的影响》的研究论文。

本研究揭示了FOXA2在调节前列腺腺癌向神经内分泌癌谱系转化和激活KIT信号通路中的关键作用，发现KIT抑制剂在治疗神经内分泌前列腺癌中具有临床应用前景。

为了找到驱动前列腺癌谱系转化的关键调控因子，研究人员使用了tmprss 2 creert 2/；ptenflox/flox；Trp 53 flox/flox；Rb 1 flox/flox；galsl-TD番茄/小鼠模型特异性敲除管腔细胞中的PtenTrp53Rb1基因，同时，通过tdTomato信号实时监测神经内分泌细胞的特征基因Chga在由管腔细胞起始的腺癌细胞中的表达，从而建立前列腺腺癌转化为神经内分泌癌谱系的小鼠模型。

对处于前列腺腺癌向神经内分泌癌谱系转化不同阶段的小鼠前列腺肿瘤样本进行单细胞多组学测序，最终获得107201个高质量的单细胞多组学数据。通过对细胞异质性、转录调控和微环境的进一步分析，FOXA2被确定为前列腺腺癌-神经内分泌癌谱系转化的重要转录调控因子。通过进一步分析几个已发表的人类前列腺肿瘤数据库、单细胞测序结果和肿瘤患者组织样本，进一步证实了FOXA2在神经内分泌前列腺癌中的重要作用。通过敲除神经内分泌肿瘤细胞中FOXA2的表达，研究人员成功实现了神经内分泌前列腺癌向腺癌的部分逆转，进一步验证了FOXA2在调节前列腺腺癌向神经内分泌癌谱系转化中的作用。

更重要的是，为了进一步寻找神经内分泌前列腺癌的治疗靶点，研究人员通过对肿瘤微环境和染色质共沉淀(ChIP-seq)的分析，发现FOXA2可以直接调控KIT信号通路，并在神经内分泌前列腺癌细胞中特异性激活。通过基因工程小鼠和人类器官培养，确定KIT信号通路调节神经内分泌前列腺肿瘤的生长。使用shRNA靶向试剂盒和各种临床药物，如伊马替尼，可以有效抑制t

这项工作探索了FOXA2介导前列腺腺癌-神经内分泌癌谱系转化的分子机制，并将KIT信号通路确定为神经内分泌前列腺癌治疗的关键靶点。此外，这项工作强调了转录因子在细胞谱系可塑性研究中的重要性，为治疗细胞可塑性引起的耐药肿瘤提供了理论依据。

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