细胞子课题:/程辉/周博/刘冰团队揭示了人类造血干细胞在骨髓中最早定植的时间点和微环境特征

来源：生物世界2022-11-07 14336031

本研究在国际上首次确认了HSC在骨髓定植的最早时间，填补了该领域的空白，分析了人胚胎HSC、骨髓和脾脏微环境细胞的转录组景观图谱，预测了可能参与HSC在骨髓定植的关键因素。

造血干细胞位于造血级联系统的顶端，具有长期自我更新和多向分化的潜能，能够产生所有的血细胞类型并维持机体的功能。虽然HSC的发生在斑马鱼、小鼠等动物模型中已得到充分揭示，但由于研究技术和材料的缺乏，对人类早期胚胎造血发育的了解仍然十分有限。研究表明，HSC最早出现在卡内基阶段(CS)14(孕后32天)的主动脉-性腺-中肾(AGM)区。随后，HSC被释放到循环血液中，并且早在CS17(怀孕后41天)就迁移到胎儿肝脏用于扩增和/或分化。

然而，关于何时将HSC移植到骨髓和脾脏缺乏功能证据。造血微环境又称造血干细胞小生境，是由多种细胞及其细胞外粘附分子和细胞因子组成的。小生境细胞通过分泌重要的细胞因子如CXCL12和SCF来调节HSC的功能。然而，在胚胎骨髓中，参与HSC定居和维持的微环境成分及其调节机制仍有待阐明。

中国医学科学院血液医院(中国医学科学院血液研究所)程涛教授/程辉研究员与中国医学科学院分子细胞科学卓越创新中心周波教授、解放军总医院第五医学中心刘兵教授合作，一篇题为：通过单细胞RNA-seq分析揭示人类胎儿骨髓中hscs的紧急情况的研究论文发表在《细胞干细胞杂志》上。

该研究在国际上首次阐明了人类胚胎骨髓中第一波造血干细胞(HSC)的时间点、分子特征及其与微环境细胞的相互作用，揭示了HSC在人类胚胎骨髓中定植的机制，为今后研究HSC发育提供了宝贵的资源。这项研究还被选为《细胞干细胞》的本期封面故事。

本研究通过高通量10基因组单细胞转录组测序分析了人胚胎骨髓(10-14周)和脾脏(12-14周)的造血干/祖细胞(HSPC)及其造血微环境组。在骨髓和脾脏中检测到由表型和转录组定义的HSC/MPP。但免疫缺陷小鼠的移植实验进一步证实，骨髓中直到12周才出现具有长期多系造血重建能力的HSC。相反，在12-14周的脾脏中没有检测到功能性HSC。

为了明确首次植入胚胎骨髓的HSC的分子特征，进一步整合多个发育阶段HSC/MPP的单细胞测序数据。结果发现，与成人骨髓中的HSC/MPP相比，胎儿骨髓中的HSC/MPP高表达细胞-ECM相互作用的基因，尤其是在早期胚胎骨髓(10-14周)的HSC/MPP中，提示这一过程可能参与了HSC的骨髓定植。在这一时期，HSC/MPP的细胞周期更加活跃，而胚胎中期骨髓(17-22周)的HSC/MPP处于相对静止状态，更多与HSC干维持相关的转录因子被表达和激活，提示胚胎早期骨髓中HSC/MPP的功能活性低于中期。

此外，研究发现HSC移植入骨髓前后的生态位细胞类型和转录组无明显差异，提示HSC移植入骨髓前生态位已经建立。此外，配体基因相互作用的分析表明，aEC(小动脉内皮细胞)和CAR(CXC l12-丰富的网状细胞)是支持HSC功能的重要小生境细胞。这两种类型的细胞高度表达PTN、DLK1、IGF1，

体外共培养实验也证明来源于CAR细胞的PTN能维持HSC/MPP的功能。为了系统地探索胚胎到成体发育过程中微环境细胞的变化，整合分析了已发表的胚胎骨髓早期发育(10-12周)、胚胎骨髓中期发育(16-19周)和成体骨髓中小生境细胞的单细胞测序数据。发现CAR细胞在发育过程中呈现阶段性转录组变化，胚胎和成人骨髓的CAR细胞分别表达阶段特异性细胞因子，提示不同发育阶段的HSC可能受不同的小生境因子调控。

最后，为了进一步分析为什么HSC优先植入骨髓而不是脾脏，通过配体基因相互作用分析揭示了来自胎肝的HSC与来自骨髓和脾脏的基质细胞和内皮细胞等微环境群之间潜在的细胞间相互作用。与脾脏相比，骨髓中的小生境细胞表达更多支持HSC迁移、维持和扩增的关键信号，提示人胚胎骨髓为HSC定植提供了更好的土壤。

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总之，该研究在国际上率先证实了HSC最早定植骨髓的时间点，填补了该领域的空白，剖析了人胚胎HSC和骨髓及脾脏微环境细胞的转录组景观图，预测了可能参与HSC骨髓定植的关键因子，为HSC发育的研究提供丰富的参考数据，同时也为临床造血干细胞移植后归巢提供了重要启示。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛教授和程辉研究员，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波研究员以及解放军总医院第五医学中心刘兵教授为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士生郑昭烽、暨南大学博士生贺涵、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士生唐新宇、陆军军医大学博士生张晗、天津医科大学博士生苟芳琳以及天津市中心妇产科医院杨华主任为并列第一作者。

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