BJC:科学家首次发现血液微生物DNA可用于食管癌的早期筛查和预后！

来源：奇点蛋糕2022-11-11 15336005

本研究首次表明基于循环mbDNA的宏基因组在食管腺癌的早期筛查和预后诊断中具有强大的生命力。此外，本研究中鉴定的与食管腺癌诊断和预后相关的重要微生物可能成为未来潜在的治疗靶点。

冬天的火锅，汤和各种热饮是我们的最爱。它们暖胃，让我们开心！然而，当我们沉迷于热饮美食的时候，一个幽灵食道癌(EC)也在悄悄逼近！

食管癌(EC)是世界上第七大癌症和第六大癌症死因[1]。我国食管癌负担严重。世卫组织数据显示，2020年，我国食管癌新发病例32.4万例，死亡30.1万例，分别占全球食管癌发病和死亡的50%以上[2]！

食管癌可分为食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)[2-3]。我国以食管鳞状细胞癌为主，西方国家以食管腺癌为主[1-3]。食管癌早期缺乏典型的临床症状，因此大部分患者已经到了中晚期，患者预后较差[3，4]。早期食管癌患者接受治疗后5年生存率可达95%[5]。因此，开发一种高效的食管癌早期筛查和诊断工具，对提高食管癌患者的生存率非常重要！

近年来，基于循环微生物DNA(mbDNA)开发的癌症检测工具在多种实体肿瘤的基础研究中取得了巨大成就[6]。但目前还没有针对食管腺癌的检测工具。

近日，美国希望之城医学中心贝克曼研究所Ajay Goel领导的研究团队在《英国癌症杂志》(英国癌症杂志)[7]上发表了重要研究成果。

研究人员发现食管腺癌患者具有独特的血液mbDNA特征，他们首次开发了基于mbDNA的食管腺癌及预后评估宏基因组工具，具有优异的检测性能。

本研究表明mbDNA具有作为食管腺癌早期筛查、早期诊断、预后和干预靶点的生物标志物的潜力。

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罗马不是一天建成的！在确诊食管腺癌之前，患者往往需要经历从胃食管反流病(GERD)-巴雷特食管(BE)-高度不典型增生(HGD/异型增生)-食管腺癌的恶性转化[8-9]。

到目前为止，虽然有研究报道了与GERD、BE和食管腺癌相关的食管微生物组特征。然而，没有关于患者血液中mbDNA特征的研究。因此，研究人员使用了食管腺癌癌变过程中不同患者的血清样本，并对其血清样本的宏基因组进行了测序。

接下来，我们来看看Ajay Goel团队是如何进行这项研究的。

这项研究包括了2016年至2018年在阿勒格尼健康网络食管与肺研究所接受治疗的81例患者，其中包括51例食管腺癌患者，10例不典型增生患者，10例BE患者和10例GERD患者。所有患者都超过18岁。

研究人员发现，与GERD患者相比，用于估计微生物组多样性的香农指数在食管腺癌患者中显著降低(图1a)。与食管腺癌患者相比，GERD患者的微生物丰富度明显更高(图1b-c)。此外，食管腺癌患者的微生物组的多样性与其他组显著不同(图1d)。

总之，在从GERD到食管腺癌的病程中，患者血液循环中会有微生物失衡。

图1食管腺癌患者mbDNA特征的显著变化。

研究人员进一步探索了患者血清微生物组成的差异。研究人员发现，假长双歧杆菌、L.sakei和大肠杆菌是不同类群中最丰富的细菌。

研究人员还测量了每组患者血清中这些细菌的平均丰度。数据分析表明

图2与GERD组相比，HGD组和食管腺癌组血清中乳酸杆菌的相对丰度显著降低。

LEfSe是LDA效应分析，可以分析组间菌群的差异[10]。利用LEfSe，研究人员可以获得不同类群之间丰度存在显著差异的细菌物种，并将其用作生物标志物[10]。

研究人员指出，当LDA得分截止值

大于4时，不同组患者间有显著差异的细菌物种主要是多种乳酸杆菌（图3）。与其他三组相比，L.sakei在GERD组中显著富集（p 0.00001；图3）。当GERD组与食管腺癌组两两比较时，L.sakei、弯曲乳杆菌（L.curvatus）、柯林斯氏菌（C.stercoris）和粪便拟杆菌（B.stercoris）在GERD组显著富集，相比之下，大肠杆菌在食管腺癌患者中显著富集（图3）。

图3在种水平上，不同组患者LEfSe分析结果

为验证上述结果，研究者整合这5种特异性菌种（L.sakei、L.curvatus、C.stercoris、B.stercoris和E.coli），开发了基于mbDNA的宏基因组食管腺癌诊断工具。

研究者使用逻辑回归模型，对该工具的诊断性能进行了验证。ROC曲线显示，该工具对GERD和食管腺癌的鉴别表现出优秀的性能，AUC值为0.89，最佳灵敏度为60%，特异性为95%（图4）。

图4宏基因组工具表现出优秀的食管腺癌早筛效果

那么宏基因组能否用于预测食管腺癌患者生存期呢？研究者以食管腺癌患者总生存期（OS）是否达到24个月为标准，将患者分为两类：OS 24个月和OS 24个月。

研究者对不同类别患者的样本进行了LEfSe分析。研究者发现，沙门氏菌噬菌体球衣（Salmonella phage jersey）和大肠杆菌病毒P1（Escherichia virusP1）在OS 24个月组中显著富集（图5a）。随后，研究者构建了一个包含这两种噬菌体和大肠杆菌的宏基因组工具，用于预测食管腺癌患者的生存期。

当该工具与患者临床TNM分期相结合时，ROC曲线显示，该工具对鉴别OS 24个月的患者表现出不俗的性能，AUC为0.84，最佳灵敏度86%，特异性65%（图5b）。

此外，与单独使用临床TNM分期相比，当TNM分期与宏基因组结合时，后者能够预测更长的OS，风险比（HR）为6.23（p 0.001）（图5c）。

图5宏基因组特征可作为食管腺癌患者预测OS的生物标志物

总的来说，该研究首次表明，基于循环mbDNA的宏基因组在食管腺癌早筛和预后诊断中具有强大的生命力。此外，该研究鉴定的与食管腺癌诊断和预后相关的重要微生物，未来或可成为潜在的治疗靶点。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[2] 赫捷, et al.中国食管癌筛查与早诊早治（2022，北京）. 中国肿瘤 31.06(2022):401-436.

[3] Arnold M, Ferlay J, van Berge Henegouwen MI, Soerjomataram I. Global burden of oesophageal and gastric cancer by histology and subsite in 2018. Gut. 2020;69(9):1564-1571. doi:10.1136/gutjnl-2020-321600

[4] Kambhampati S, Tieu AH, Luber B, Wang H, Meltzer SJ. Risk Factors for Progression of Barrett s Esophagus to High Grade Dysplasia and Esophageal Adenocarcinoma. Sci Rep. 2020;10(1):4899. Published 2020 Mar 17. doi:10.1038/s41598-020-61874-7

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[6] Poore GD, Kopylova E, Zhu Q, et al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature. 2020;579(7800):567-574. doi:10.1038/s41586-020-2095-1

[7] Zaidi AH, Pratama MY, Omstead AN, et al. A blood-based circulating microbial metagenomic panel for early diagnosis and prognosis of oesophageal adenocarcinoma [published online ahead of print, 2022 Sep 12]. Br J Cancer. 2022;10.1038/s41416-022-01974-5. doi:10.1038/s41416-022-01974-5

[8] Bhat S, Coleman HG, Yousef F, et al. Risk of malignant progression in Barrett s esophagus patients: results from a large population-based study [published correction appears in J Natl Cancer Inst. 2013 Apr 17;105(8):581]. J Natl Cancer Inst. 2011;103(13):1049-1057. doi:10.1093/jnci/djr203

[9] Chen X, Yang CS. Esophageal adenocarcinoma: a review and perspectives on the mechanism of carcinogenesis and chemoprevention. Carcinogenesis. 2001;22(8):1119-1129. doi:10.1093/carcin/22.8.1119

[10] Segata N, Izard J, Waldron L, et al. Metagenomic biomarker discovery and explanation. Genome Biol. 2011;12(6):R60. Published 2011 Jun 24. doi:10.1186/gb-2011-12-6-r60

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