研究发现中性粒细胞DUSP6的缺失改善了心脏的再生和修复

来源：北京大学2022-11-21 18336022

心血管疾病是最致命的疾病之一，每年夺去数千万人的生命。作为死亡率最高的心血管疾病之一，急性心肌梗死使大量患者心肌组织损伤坏死，正常心肌被瘢痕组织替代，导致心脏收缩和舒张功能不足。

心脏病是最致命的疾病之一，每年夺去数千万人的生命。作为死亡率最高的心血管疾病之一，患者急性心肌组织受损坏死，正常心肌被瘢痕组织取代，导致心脏收缩和舒张功能不足，最终导致心力衰竭。心肌梗死后的心脏修复是一个涉及多种细胞的复杂过程，包括炎症反应期和增殖修复期。在炎症反应阶段，大量细胞募集并浸润到损伤区，清除坏死细胞和组织碎片；然后，炎症反应开始消退，进入增生修复期。此时，纤维化疤痕形成，并伴有血管生成。但是，炎症反应和免疫细胞也可以杀死心肌组织。因此，适当水平的炎症反应，以及炎症反应的及时消退及其向增殖和修复期的过渡，对于心肌损伤的修复是至关重要的。

北京大学未来技术学院熊景伟教授研究组在《自然通讯》在线发表了题为“Dusp6”的研究论文，发现DUSP6基因的缺失可以降低心肌梗死后炎症反应期中性粒细胞对心肌的杀伤作用，提高大鼠和小鼠心肌梗死后的心脏修复。本研究为心肌梗死的治疗提供了潜在的药物靶点，提出了调节中性粒细胞功能对于心肌梗死损伤修复的重要性。

研究组在斑马鱼心脏再生机制的早期研究中发现，双特异性磷酸酶6 (DUSP6)是斑马鱼心脏再生(DOI:)的抑制剂。本研究建立了Dusp6基因敲除(Dusp6-/-)大鼠模型和中性粒细胞特异性缺失Dusp6基因小鼠模型(Dusp6Mrp8-KO)。发现心肌梗死4周后，Dusp6-/-大鼠和Dusp6Mrp8-KO小鼠具有更好的心功能和更小的纤维化瘢痕面积，这表明Dusp6敲除在物种间对心脏修复具有高的改善作用。进一步的实验表明，Dusp6-/-大鼠心脏功能的改善是由于炎症反应过程中心肌损伤的减少。同时，研究人员发现大鼠Dusp6在心肌梗死区域的中性粒细胞中高表达，与人类DUSP6的蛋白表达谱高度一致()。随后，研究人员建立了中性粒细胞特异性缺失Dusp6基因的小鼠模型(Dusp6Mrp8-KO)，发现Dusp6Mrp8-KO小鼠具有与Dusp6-/-大鼠相同的表型，即炎症反应期梗死面积减小，心肌梗死4周后心功能明显改善，瘢痕面积明显减小。这一发现不同于以前报道的结论，即Dusp6缺失小鼠心肌细胞的增加导致心肌梗死后心脏功能的代偿性改善(DOI:)。这项工作支持Dusp6基因缺失对心脏修复的改善是通过中性粒细胞实现的。

研究人员进一步探索了细胞和分子机制，发现Dusp6缺失的中性粒细胞脱粒和释放超氧化物(ROS)的能力下降，从而减少了对心肌细胞的杀伤。作为MAPK家族蛋白ERK1/2的特异性磷酸酶，中性粒细胞中DUSP6的缺失可以增加磷酸化ERK(pERK)的基础水平，从而抑制p38 MAPK活性和p38介导的脱颗粒和超氧化物释放。此外，研究人员还发现p38可以诱导转录因子C/EBP结合在Dusp6基因的启动子区域，并激活其转录表达，从而维持中性粒细胞的杀伤活性。

在本研究中，各种证据支持Dusp6缺失可以降低中性粒细胞的细胞毒性，从而减少心肌梗死后心肌组织的损伤，从而改善心肌梗死后的预后。

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-