《自然》子刊:东南大学吴福根团队研发纳米基原位癌疫苗激活全身免疫反应

来源：生物世界2022-11-21 18336014

在过去的十年中，癌症免疫治疗在癌症治疗中显示出巨大的前景。各种肿瘤免疫治疗，如免疫检查点封闭疗法、肿瘤疫苗、CAR-T疗法等，都得到了广泛的研究，并取得了理想的效果。

在过去的十年中，癌症治疗在癌症治疗中显示出巨大的前景。各种癌症免疫治疗，如免疫检查点封闭疗法、癌症疫苗和疗法等，都得到了广泛的研究，并取得了理想的效果。

其中，癌症疫苗可引起肿瘤特异性免疫刺激，是最重要的免疫治疗策略之一，在癌症治疗中具有巨大潜力。基于新抗原和信使RNA(mRNA)的癌症疫苗在患者身上取得了令人鼓舞的结果。

虽然在癌症疫苗的研发方面已经做了很大的努力，但仍处于癌症预防阶段，在癌症患者体内诱导大量的免疫反应仍是一个很大的挑战。这主要是由于这些肿瘤疫苗的免疫原性较弱，对肿瘤微环境的免疫抑制作用，以及肿瘤疫苗中的抗原与特定患者肿瘤的地理相关性。

为了提高癌症疫苗的治疗效果，已经利用自体肿瘤在体外或体内生产癌症疫苗，即所谓的个体化癌症疫苗。基于自体肿瘤细胞的肿瘤疫苗得益于其肿瘤特异性肿瘤相关抗原(TAA)，表现出比传统肿瘤疫苗更强的免疫应答诱导能力。

然而，自体肿瘤细胞癌疫苗的体外制备存在工艺复杂、产量低、疗效不理想等问题，限制了自体肿瘤疫苗的临床应用。相反，体内大规模原位生成自体肿瘤细胞癌症疫苗，避免了体外复杂的疫苗制备过程，是生产癌症疫苗的理想选择。

2022年11月1日，东南大学生物科学与医学工程学院吴福根团队在Nature子期刊上发表了题为《原位生成微米级肿瘤细胞衍生疾病作为自动癌症疫苗用于增强全身免疫反应》的研究论文。

在这项研究中，开发了载有阿霉素(DOX)、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和涂有透明质酸(HA)的树枝状聚合物的HDDT纳米颗粒。HDDT纳米粒子可以将100%的各种癌细胞转化为微米大小的囊泡(hmv)。

小鼠模型实验表明，HDDT纳米颗粒可以抑制肿瘤的生长，诱导强大免疫原性细胞的死亡，并通过原位产生HMVs将原发性肿瘤转化为抗原库，可作为肿瘤免疫治疗的个性化肿瘤疫苗。此外，HDDT纳米颗粒在肿瘤模型小鼠中表现出很强的免疫记忆效应，可以长期防止肿瘤复发。

在这项研究中，研究团队制作了一系列纳米炸弹(NBs)，包括负载阿霉素(DOX)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的树状聚合物(HDDT NBs)和用于肿瘤靶向的透明质酸(HA)。

研究小组发现，HDDT NBs处理癌细胞后，几乎所有细胞(直径10-30微米)都转化为均匀的微米级囊泡(1.6-3.2微米)，细胞到囊泡的转化效率高达100%，即所有癌细胞都可以有效转化为HDDT诱导的微米级囊泡(HMVs)。

之前已经报道了几种产生细胞源性囊泡的策略，但大多数都需要复杂严格的物理刺激条件(如挤压、光、超声、热激、冻融等。).在体内很难甚至不可能温和地产生癌细胞衍生的囊泡。

相比之下，本研究开发的基于HDDT NBs的囊泡生成策略可以诱导癌细胞死亡，实现癌细胞原位生成囊泡，避免了非原位癌症疫苗所需的严格储存条件，无需外界刺激。

进一步研究发现，全身给药后，HDDT NBs可在肿瘤区域蓄积，在不同肿瘤模型中抑制肿瘤生长，大规模诱导免疫原性细胞死亡，并原位产生HMVs，将肿瘤组织转化为抗原库。单一或联合免疫检查点阻断疗法可在肿瘤和全身诱导免疫反应，建立强大的免疫记忆效应，治愈小鼠肿瘤，有效防止复发。

总的来说，本研究中开发的HDDT诱导的微米级囊泡(hmv)为原位生产自体肿瘤细胞疫苗提供了一种简单而有前途的基于纳米技术的策略，并可能为个性化癌症疫苗的开发提供线索。

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