《自然:基于CRISPR/Cas9的非病毒精确基因组编辑的临床治疗》

来源：生物技术2022-11-22 10336019

近年来，CRISPR基因编辑系统在癌症治疗领域得到了广泛的探索。它可以精确编辑患者特异性基因，并与腺病毒载体(AAV)结合，快速有效地激活免疫系统，攻击癌细胞。然而，由于个体之间的差异，现有的治疗方法

近年来，CRISPR基因编辑系统在癌症治疗领域得到了广泛的探索。它可以编辑患者特异性基因，并与腺病毒载体(AAV)结合，快速有效地激活系统，攻击癌细胞。然而，由于个体差异，现有疗法很难在大多数患者身上取得良好效果。

通常每个人的免疫细胞在T细胞表面都有特异性受体(TCR)，可以特异性识别癌细胞突变。为此，科学家们假设，如果能够分离出患者的T细胞受体，然后经过基因编辑后重新输入免疫细胞，就有可能产生个性化的有效细胞疗法。

近日，在《Nature》发表的最后一篇最新研究中，来自UCLA等机构的研究团队首次基于CRISPR/Cas9开发了一种临床级疗法，可以有效地重定向免疫细胞，以识别自身癌细胞中的突变。在首次人体临床试验中，该疗法取得了良好的效果。本研究证明了非病毒精确基因组工程在制造临床基因工程过继细胞转移疗法中的可行性和安全性。

在这项新的研究中，该团队开发了一种基于CRISPR/Cas9非病毒精确基因组编辑的临床水平方法。在该方法中，两个内源性TCR基因TCR (TRAC)和TCR (TRBC)被同时敲除，两个新的抗原特异性TCR(neoTCR)链被插入TRAC位点。然后，使用一系列技术来有效地定义T细胞对60多种人类白细胞抗原(HLA)I类等位基因突变的新抗原反应。

在首个人类1期临床试验中，他们治疗了16名患有各种难治性实体瘤的患者，包括、和。从患者血液中分离的t细胞受体(TCR)结合用于个性化溶解度预测的新抗原HLA捕获试剂显示，患者自身癌症中有多达350个突变，超过5000个突变针对34个HLA亚型。

然后，研究人员对免疫细胞中特异性识别癌症突变的TCR基因进行测序，发现有175个新分离的neoTCR。最后，通过一步CRISPR编辑，他们敲除了现有的TCR，并将基因编辑的neoTCR敲入患者自身的免疫细胞，以重定向免疫细胞，特异性识别癌症中的突变。

16名患者接受了三种不同的基因工程细胞产品，每种产品都表达了患者特异性的neoTCR。在治疗过程中，所有患者都出现了预期的化疗副作用，其中一名患者出现了1级细胞因子释放综合征。另一名患者出现3级脑炎。最终5例患者病情稳定，其余11例患者病情进展为最佳治疗反应。

研究人员在输注后的肿瘤活检中检测到基因编辑的NeoTCR T细胞，频率高于输注前的天然TCR。

总之，这项研究证明了这种新方法的可行性，包括分离克隆多个识别癌细胞突变的免疫细胞受体，利用一步非病毒精确基因组编辑敲除内源性免疫细胞受体，同时敲入重定向受体，制造临床TCR工程T细胞。此外，该研究还证明了输注由三个基因编辑的新TCR T细胞的安全性，以及基因工程T细胞向肿瘤输送的能力。

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