自然:血癌明星药物多巴胺家族为何成为“双刃剑”？

来源：盛辉2022-11-23 20336010

研究人员认为，沙利度胺可能模拟环天冬酰胺(cN)或环谷氨酰胺(cQ)产生的翻译后修饰。

近年来，蛋白质降解领域已成为新药研发的热点领域之一，与蛋白质降解相关的基础和转化研究层出不穷。近日，美国哈佛大学的一篇论文一经发表，就受到了邓迪大学教授、Amphista Therapeutics创始人阿莱西奥丘利(Alessio Ciulli)、耶鲁大学教授克雷格克鲁斯(Craig Crews)、Arvinas创始人、哈佛大学教授刘如谦以及最近获得诺贝尔化学奖的卡罗琳贝托齐(Carolyn Bertozzi)的广泛关注。

其中，阿莱西奥丘利(Alessio Ciulli)等人甚至称这篇文章是今年蛋白质降解领域的年度论文。哈佛大学Christina Woo团队在《自然》杂志发表的论文中，首次解释了E3泛素连接酶Cereblon(CRBN)的天然靶标结合结构，初步揭示了血癌药物斯达明的作用机制。

该研究的通讯作者、哈佛大学教授Christina Woo表示，通过研究多巴胺和CRBN酶的结合机制，这项研究发现了CRBN酶识别的天然蛋白质降解产物的结构，提高了对CRBN酶本身功能的认识。在它看来，对CRBN酶天然结合域的初步了解将有助于设计新的蛋白质降解疗法，针对不能制成药物的蛋白质组。

作用机制长期不为人知，血癌司他明成为了一把双刃剑。

早在1991年，在美国洛克菲勒大学做研究的Gilla Kaplan博士就指出，沙利度胺可以抑制肿瘤坏死因子-(TNF-)的产生，TNF-在反应和炎症反应中都起着核心作用。当时，独立制药公司Celgene在得知研究结果后，决定从洛克菲勒大学购买沙利度胺的新适应症专利。

此后，以沙利度胺为基础、结构优化的来那度胺和泊马度胺相继加入沙利度胺药物家族，在多种恶性肿瘤和免疫性疾病的治疗中引起广泛关注。

亚胺药物化学结构

值得注意的是，多巴胺的使用经历了许多波折。早在1953年，沙利度胺就被成功合成，并被用作孕妇的镇静剂和安眠药。但不久后，该药被发现对新生儿有致畸作用，因此被撤出市场。直到2006年，美国批准其用于多发性骨髓瘤的治疗，沙利度胺再次引起医学界的关注。

早期研究表明，以沙利度胺为代表的一系列药物不仅具有镇静催眠作用，还具有很强的抗血管生成和免疫调节作用，也称为免疫调节药物(IMIDs)。这可能是致畸的影响因素之一。然而，研究人员尚未能阐明这些药物的具体作用机制。

尽管存在危险，多巴胺药物在药品市场上还是取得了巨大的成功。第二代IMID来那度胺已被批准用于治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和套细胞，销量逐年上升。数据显示，自2016年以来，来那度胺年销售额长期保持近20%的增长，2019年全年销售额达到108.23亿美元。

虽然这种药物被批准了，但也受到了FDA的警告。警告包括胎儿毒性、血液学毒性(包括严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症)以及静脉和动脉栓塞。但是，巨大的市场需求还是让药企对多巴胺药物产生了极大的兴趣。