细胞子刊:鲍兰团队揭示m6A修饰的lncRNA调控神经发育的分子机制

来源：生物世界2022-11-23 19:28

这项研究揭示了lncRNA m6A在神经元发育过程中的动态修饰，它通过稳定RNA结合蛋白来调节mRNA翻译。本研究加深了对m6A动态修饰非编码RNA的功能和机制的理解。

神经元作为一种高度特化的细胞，具有复杂的树突和轴突。神经元胞体中的mRNA可以转运到树突和轴突，通过mRNA的局部动态翻译合成新的蛋白质，从而调节神经元的发育和神经网络的正确建立。根据鲍兰课题组前期的研究工作，miRNAs富集在初级感觉神经元的轴突中，同时通过调节轴突中的局部翻译参与轴突延伸。最近的研究发现，富含轴突的lncRNAALAE通过竞争RNA结合蛋白KHSRP和与Gap43mRNA相互作用来调节轴突局部翻译和轴突生长。上述研究表明，非编码RNA在神经元的发育过程中起着重要的调控作用。

2022年11月22日，中国科学院分子细胞科学卓越与创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)宝蓝研究组发表了一篇研究论文，题为：M6A修饰的Linc RNA dubr是神经元发育所必需的，通过稳定YTH DF 1/3，促进细胞报告中mRNA在线翻译。

本研究揭示了长链非编码RNA(lncRNA)Dubr的m6A修饰通过稳定YTHDF1/3复合物及其介导的mRNA翻译来调节神经元轴突生长和迁移的分子机制。

在数百种RNA修饰中，RNA甲基化是最常见和最丰富的修饰。n-6-甲基腺嘌呤(m6A)是最丰富的动态修饰，参与RNA代谢、剪接、翻译、成核和运输等重要的细胞生物学过程。先前的研究表明，m6A甲基化在哺乳动物大脑中高度富集，并在早期神经元发育、学习和记忆中起重要作用。

最近的研究表明lncRNA调控神经元轴突的发育，但对lncRNA中是否存在m6A修饰以及lncRNA中m6A修饰参与神经元发育的功能和机制知之甚少。

本研究首先对小鼠背根神经节(DRG)m6A-CLIP和不同组织发育测序的数据进行整合分析，发现lncRNADubr被m6A高度修饰，在神经系统发育早期高度表达。

利用小鼠DRG组织体外培养、神经元微流隔室分离培养和胚胎电转运等方法，发现敲除Dubr可阻碍DRG神经元轴突生长并导致皮质神经元迁移和轴突投射缺陷，而突变Dubr的m6A修饰位点并不能恢复神经元的发育缺陷。

此外，还发现Dubr通过m6A修饰位点与m6A阅读蛋白YTHDF1和YTHDF3相互作用，敲除Dubr或Dubr突变的m6A位点可加速YTHDF1和YTHDF3蛋白进入蛋白酶体依赖的降解途径，最终导致蛋白水平显著下降。同时，Dubr、YTHDF1和YTHDF3可以调节与神经元发育相关的基因钙调素和Tau的mRNA翻译。Dubr可以通过m6A甲基化促进YTHDF1/3蛋白复合物的稳定性，维持钙调素和Tau的mRNA翻译，促进感觉神经元轴突生长和皮质神经元的正确迁移。

M6A修饰的lncRNADubr通过稳定YTHDF1/3复合物和促进mRNA翻译来调节神经元发育。

综上所述，本研究揭示了lncRNA的m6A动态修饰通过稳定RNA结合蛋白来调节mRNA翻译。该研究加深了对m6A动态修饰非编码RNA的功能和机制的认识，为探索神经系统发育的复杂调控机制提供了新的视角。

中国科学院分子细胞卓越中心宝蓝研究组博士生黄为论文第一作者，宝蓝与广东省智能科学技术研究院研究员王斌为论文合著者。这项工作得到了中国科学院生物医学研究所杨力、上海高等研究院张旭

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