JITC:通过电穿孔递送mRNA开发靶向GPC2的CAR

来源：100医疗网原创2022-11-23 21:08

在一项新的概念验证研究中，来自美国费城儿童医院的研究人员发现了一种存在于多种儿童脑肿瘤表面的蛋白质，并找到了一种在临床前模型中通过免疫疗法安全有效地靶向这种蛋白质的方法。

虽然治疗已经完全改变了许多血液肿瘤疾病的治疗，但该领域在开发用于实体肿瘤的类似治疗方法方面遇到了挑战。儿童脑肿瘤是儿童癌症死亡的主要原因。在开发针对儿童脑肿瘤的免疫疗法时，面临的挑战是在肿瘤表面确定一个良好的靶点，以及如何在大脑发挥作用时使这种方法不产生不必要的副作用。

现在，在一项新的概念验证研究中，来自美国费城儿童医院的研究人员发现了一种存在于多种儿童脑肿瘤表面的蛋白质，并找到了一种在临床前模型中通过免疫疗法安全有效地靶向这种蛋白质的方法。相关研究成果近日发表在《肿瘤免疫学》杂志上，标题为GPC 2定向嵌合抗原受体利用mrna开发儿科脑肿瘤。

这些作者首先调查了蛋白质磷脂酰肌醇蛋白聚糖2 (GPC2)是否在脑肿瘤细胞表面表达，因为费城儿童医院和其他研究机构此前的研究表明，这种蛋白质在神经母细胞瘤、其他儿童脑肿瘤和成人脑肿瘤表面过度表达。GPC2具有许多被称为良好免疫治疗靶点的关键特征。费城儿童医院和其他研究机构关于针对GPC2的免疫疗法治疗神经母细胞瘤的临床前研究工作已进入临床试验，将于2023年初开始招募。

使用RNA测序，这些作者发现GPC2在几种类型的脑肿瘤中表达，并且在胚胎肿瘤和髓母细胞瘤中高度表达。他们发现，在诊断和复发时，肿瘤组织中GPC2的表达没有明显差异，这表明针对GPC2的免疫治疗可能在诊断和复发中发挥作用。

这些作者的下一个挑战是确定一种在大脑中靶向GPC2的方法。血液肿瘤的免疫治疗依赖于嵌合抗原受体(CAR)，它通过病毒载体添加到患者的T细胞中，并靶向癌细胞表面的一种蛋白质，从而将T细胞变成抗癌细胞，即靶向GPC2的细胞。然而，这种方法将这种免疫疗法保持下去——在血液中是一种合适的方法，但在大脑中并不理想，因为CAR诱导的肿胀和其他毒性可能导致死亡。

为了更好地控制大脑中CAR靶向GPC2的水平，这些作者使用了一种mRNA递送系统，类似于mRNA疫苗使用的系统。他们纯化了表达靶向GPC2的CAR的mRNA转录物(下文称为mrna CAR)。他们使用他们收集的T细胞，然后使用一种叫做电穿孔的技术来瞬间打开T细胞的细胞膜，并将这种mRNA转录物引入其中。然后，他们在体外和体内的脑癌模型中测试了转基因T细胞。

GPC2在儿童脑肿瘤中的表达。图片来自《癌症免疫疗法杂志》，2022，doi :10.1136/jitc-2021-004450。

这些作者发现，他们的mRNA CAR可以在体外和体内的临床前模型中有效地攻击精原细胞瘤和高级别胶质瘤。它们mRNA载体的表达时间很短，大约5-7天，这将允许在临床环境中进行有策略的剂量控制。

论文作者、费城儿童医院肿瘤科主治医师杰西卡福斯特(Jessica B. Foster)表示，这项新研究确立了以GPC2为靶点的CAR-T细胞在儿童恶性脑肿瘤亚组中的概念有效性，并为进一步开发以GPC2为靶点的免疫疗法以治疗患有致命性中枢神经系统肿瘤的儿童提供了框架。我们期待在2023年的临床试验中观察以GPC2为靶点的CAR治疗神经母细胞瘤的进展，并希望在这一新研究的基础上开展类似的脑肿瘤临床研究。(100yiyao.com)

参考资料：

Jessica B Foster等，癌症免疫疗法杂志，2022，doi :10.1136/jitc-2021-004450。

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