科学:大进步！揭示了亚精胺增强抗肿瘤免疫反应机制

来源：100医疗网原创2022-11-23 20336017

在一项新的研究中，日本研究人员发现，亚精胺(SPD)通过直接结合和激活MTP来增强脂肪酸氧化。补充SPD可以增强脂肪酸氧化活性，提高CD8 T细胞的线粒体活性和细胞毒功能。

在哺乳动物中，该系统的能力随着年龄的增长而下降。这是多种因素造成的，包括胸腺退化导致的T细胞抗原库输出和多样性下降；炎症引起的细胞代谢变化；并且T细胞的增殖、分化或生存能力有缺陷。老年人经常遭受严重的感染和癌症，与年轻患者的结果相比，应用的疗法-包括癌症免疫疗法中的PD-1阻断-对他们来说通常是无效的。作为一种生物多胺，亚精胺(SPD)随着年龄的增长而减少。补充SPD已被证明可以改善或延缓几种与年龄相关的疾病，包括免疫系统疾病。提出的通过SPD恢复免疫系统的机制包括增强自噬、翻译活性和线粒体代谢。此前，SPD补充已被证明能增强动物模型的抗反应。然而，SPD缺陷和衰老引起的T细胞免疫抑制之间的关系仍然很大程度上是未知的。

由于CD8 T细胞在肿瘤免疫中起着关键作用，日本京都大学、东北大学和横滨理化学研究所的研究人员在一项新的研究中研究了衰老将如何影响CD8 T细胞的代谢和功能特征。他们探索了SPD缺乏是否是导致老年小鼠对PD-1抗体治疗无反应的一个因素。他们试图描述老年小鼠中由SPD补充诱导的CD8 T细胞的群体变化，并确定SPD的分子机制。相关研究成果发表在2022年10月28日的《科学》杂志上，题目是《人类卵母细胞中Acer纺锤体组装的机制》。

这些作者发现，老年小鼠CD8 T细胞中SPD的总浓度和细胞内游离浓度约为年轻小鼠的一半。在生物能量方面，与年轻的CD8 T细胞相比，年老的CD8 T细胞表现出受损的线粒体活性和较低的耗氧率、ATP生成和脂肪酸氧化(FAO)活性。

这些作者证实了补充SPD增强了老年小鼠PD-1阻断免疫疗法的抗肿瘤活性。已经证明，SPD补充剂对于其肿瘤对单一抗PD-L1抗体治疗没有反应的年轻小鼠也是有效的。SPD和抗PD-L1抗体的联合治疗增强了体内CD8 T细胞的增殖、细胞因子产生和线粒体ATP产生。在体外，SPD有效地增强了线粒体功能，并在1小时内将棕榈酸代谢为三羧酸循环组分，这表明SPD可能直接与线粒体相关蛋白结合。生化分析证实SPD与线粒体三功能蛋白(MTP)结合，线粒体三功能蛋白是脂肪酸氧化的核酶。MTP由亚单位和组成，两者都与SPD结合。使用从大肠杆菌合成和纯化的MTP的一些实验表明，SPD以强亲和力结合MTP[结合亲和力(解离常数，Kd)=0.1 M]并且变构增强其酶促脂肪酸氧化活性。此外，他们发现精胺作为SPD的另一种多胺，具有重要的细胞保护功能，也直接结合MTP，并竞争性抑制SPD的脂肪酸氧化活性，这表明SPD和精胺之间的平衡对于评价衰老细胞的脂肪酸氧化活性很重要。T细胞中MTP亚单位的特异性消除消除了SPD对PD-1阻断免疫治疗的增强作用，这表明MTP对于SPD依赖性T细胞激活是必要的。

SPD与MTP结合并激活T细胞中脂肪酸的氧化。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abj 3510。

综上所述，SPD可以通过直接结合和激活MTP来增强脂肪酸氧化。补充SPD可以增强脂肪酸氧化活性，提高CD8 T细胞的线粒体活性和细胞毒功能。这些作者对SPD的特征有了新的认识，这可能有助于制定预防和改善年龄相关免疫疾病结局的策略，以及对抗癌症中对PD-1阻断治疗的无反应性，无论年龄如何。(100yiyao.com)

参考资料：

穆纳阿尔-哈布希等人，科学，2022，doi :10.1126/Science . abj 3510

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