自然:揭示心脏抗原α肌球蛋白引发的免疫治疗相关心肌炎

来源：100医疗网原创2022-11-25 09336048

在一项新的研究中，来自范德堡大学和加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员确定了免疫检查点抑制剂引起的心肌炎的发病机制。

心肌炎是一种并发症，可能发生在接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的癌症患者中。虽然这种不良事件很少发生——它影响接受这种免疫疗法的患者不到1%——但死亡率接近50%。现在，在一项新的研究中，来自范德比尔特大学和加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员确定了这种致命心肌炎的发病机理。相关研究成果于2022年11月16日在线发表在《自然》杂志上，论文标题为T细胞特异性针对-肌球蛋白驱动免疫学相关的心肌炎。

这些作者发现，识别心脏抗原肌球蛋白(-myosin)的T细胞是导致这种并发症的机制，这为识别可以识别高危患者的生物标志物以及为他们制定耐受免疫检查点抑制剂的医疗策略设定了框架。

论文的共同作者、来自范德堡大学范德堡英格拉姆癌症中心的贾斯汀巴尔科(Justin Balko)博士表示，2016年，我们的研究小组首次描述了两名接受这种免疫疗法的黑色素瘤患者患上了心肌炎，并进行了一些早期研究，将心脏中T细胞的活动与这种并发症联系起来。相关结果发表在当时的《新英格兰医学杂志》(NEJM，2016，doi:10.1056/)上。然后，我们与来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的诺贝尔奖获得者James P. Allison博士合作，帮助确定了一个小鼠模型的特征，该模型似乎重现了我们在患者身上观察到的情况。相关结果发表在2020年的《癌症发现》杂志(Cancer Discovery，2020，doi:10.1158/2159-8290。CD-20-)使用相同的小鼠模型，与范德堡大学肿瘤学家道格拉斯约翰逊博士(Douglas Johnson)和论文合著者贾维德莫斯莱希博士(Javid Moslehi)一起，我们可以确定这种并发症的机制——重要的是，我们可以将这一发现转移到患者身上。这一发现代表了使这些通常有效的免疫疗法对患者更安全的下一个重要步骤。

这些作者从三名接受免疫检查点抑制剂治疗的严重心肌炎患者中获得了心脏样本和外周血。他们在小鼠模型中复制了与免疫疗法相关的心肌炎后分析了这些样本。他们对小鼠模型心肌炎期间侵入心脏的T细胞进行测序，以重建其受体，然后筛选这些T细胞受体的肽，以确定其特异性。在确定了具体的肽之后，他们分析了人类样本，发现三名患者的T细胞对同一抗原来源有反应——一种叫做肌球蛋白的蛋白质，只在心脏和骨骼肌中表达。

心肌中的免疫浸润不随性别而变化。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05432-3。

这篇论文的第一作者、范德堡大学医学科学家培训项目的学生玛格丽特阿克塞尔罗德博士(Margaret Axelrod)表示，将我们的发现从小鼠模型扩展到人类患者是我们研究的关键部分。这些结果表明，拥有一个小鼠模型是多么有用，在这个模型中，你可以进行初步的发现，并利用它来了解人类疾病的一些情况。我们的数据显示，肌球蛋白是一种疾病相关的自身抗原，与这种免疫疗法相关的心肌炎患者。我们希望对这种经常致命的并发症的机制的理解可以为使免疫疗法对患者更安全铺平道路。

目前临床医生对部分患者免疫治疗相关心肌炎的病因还没有明确的认识。虽然早期类固醇治疗可以提高生存机会，但仍然需要更有效的治疗方法。这项新研究首次确定了肌球蛋白在免疫检查点抑制剂心脏并发症机制中的作用。这也是首次对候选自身抗原进行研究，以确定人类免疫疗法的毒性。

Balko表示，虽然自体活性T细胞是许多免疫治疗毒性的潜在机制，但要将这种毒副作用追溯到特定的T细胞受体(通常每个患者都是独特的)和抗原来源(从人体数万到数十万个潜在抗原中获得)，是一项艰巨的任务。(100yiyao.com)

参考资料：

Margaret L. Axelrod等人，Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05432-3。

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