1自然1细胞子问题揭示了肿瘤中的细菌有助于肿瘤进展和耐药治疗

来源：100医疗网原创2022-11-25 09336050

在两项新的研究中，美国弗雷德哈钦森癌症中心的研究人员揭示了细菌如何侵入肿瘤，并可能帮助它们发展和扩散。他们还指出，肿瘤微生物组中的不同微生物可能会影响癌症对治疗的反应。

在两项新的研究中，美国弗雷德哈钦森癌症中心的研究人员揭示了细菌如何侵入肿瘤，并可能帮助它们发展和扩散。他们还指出，肿瘤微生物组中的不同微生物可能会影响癌症对治疗的反应。这些发现还表明，口腔健康和癌症之间存在联系，因为口腔中的微生物与身体其他部位的癌症有关。

这两项新的研究集中在一种叫做具核梭杆菌的相关口腔细菌上。第一项研究于2022年11月16日在线发表在《自然》杂志上，标题是内在微生物群对癌症中空间和细胞异质性的影响。第二项研究发表在2022年11月15日的《细胞报告》杂志上，标题是癌症化疗药物5-氟尿嘧啶是一种潜在的扶桑细菌核抑制剂，其活性受到内在微生物群的修饰。

肿瘤在生存和生长的过程中经常得到帮助。肿瘤周围的非癌细胞可以帮助它避免系统性攻击，抵抗针对它们的治疗，并使其扩散到身体的其他部位。科学家们现在发现，这些帮助肿瘤的邻居中，有些甚至不是人类细胞——它们是细菌。

这两项研究论文的合著者、弗雷德哈钦森癌症中心癌症微生物组的研究员苏珊布尔曼博士(Susan Bullman)在提到第一项研究时表示，我们所展示的是，在肿瘤的某些区域——微生态位区域，存在大量的细菌菌落，这些菌落在功能上与没有细菌的菌落不同。这些细菌丰富的区域具有更大的转移潜力。

Bullman和她的合作者，Fred Hutchinson癌症中心的分子微生物学家Christopher D. Johnston博士，将对肿瘤的观察与基于实验室的实验和小分子药物筛选相结合，表明具核梭杆菌可能会塑造肿瘤中的环境，保护它免受免疫攻击，并帮助它在体内扩散。他们发现，一些癌症治疗可能是有效的，因为它们不仅针对肿瘤细胞，还针对帮助肿瘤细胞的细菌。

这些作者还发现，其他微生物——包括肠道细菌大肠杆菌——可能会使抗菌化疗药物无效，这可能会保护肿瘤和具核梭杆菌免受治疗的影响。这些发现可能有助于科学家开发新的策略，通过靶向癌症的微生物群来治疗或靶向癌症本身。

布尔曼，这些研究处于癌症和微生物组研究的交汇点。有令人信服的新数据表明，几乎所有主要癌症类型都有肿瘤内微生物群。

在结直肠癌中，与细菌的联系似乎是合乎逻辑的，但是，和其他已被证明具有微生物群落的癌症一样，研究表明，肿瘤微生物群落可能会塑造癌症的发展、进展和对治疗的反应。

这些作者改进了一项前沿技术，使他们能够检测肿瘤组织切片中基因的开关位置(空间转录组学)，并发现一系列细菌物种生活在口腔癌和结直肠癌中，但它们不是均匀分布的。

约翰斯顿说，我们观察到了细菌热点，即微生态位区域，这提出了许多关于这些细菌热点如何形成以及可能影响癌症生物学的问题。

有细菌定植的肿瘤区域免疫抑制程度较高，与其他肿瘤区域相比，杀癌T细胞较少。在细菌附近有T细胞的肿瘤区域也有免疫检查点蛋白的上调表达，限制了T细胞的杀癌作用。一些免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗结肠直肠癌。这两项新的研究可能有助于解释患者的肿瘤微生物群如何影响他们的癌症是否对免疫检查点抑制剂有反应。

这两项新研究的具体发现：

(1)带有细菌的肿瘤区域更可能坏死并且具有较少的分裂细胞。讽刺的是，根据其他研究，这可能与转移有关，因为细胞会脱落并迁移到身体的远处。

(2)在实验室中，这些作者将结直肠癌的球体(即生长在三维簇中的肿瘤细胞)与称为中性粒细胞的免疫细胞一起培养，这种免疫细胞可以减少T细胞的迁移和侵袭。中性粒细胞在没有细菌的结直肠癌球体中扩散。然而，在那些带有细菌的结直肠癌球状体中，中性粒细胞迁移到这个球状体的中心并被捕获——这一发现可以解释为什么在有细菌定植的肿瘤区域很少有T细胞。

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评估肿瘤组织内细菌的空间分布。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05435-0。

（3）当有细菌存在时，结直肠癌球状体中的肿瘤细胞的移动方式不同。肿瘤上皮细胞不是作为一个群体移动，而是作为单个细胞迁移，并且携带着细菌移动。这与Bullman之前的研究发现---具核梭杆菌经常搭上结肠直肠癌转移的便车---相一致。

（4）感染了细菌的肿瘤细胞上调了与癌症进展和转移有关的基因。在口腔肿瘤样本中，这些作者观察到，细菌优先感染癌症上皮细胞和患者肿瘤内的特定免疫细胞。受到细菌感染的肿瘤细胞的DNA损伤信号增加，这是癌症的一种特征。他们说，这些发现支持细菌在塑造这些微型壁龛区域中发挥直接作用。

（5）一些抗癌药物可能是有效的，因为它们也是靶向支持肿瘤发展的细菌的抗菌剂。促癌细菌具核梭杆菌对一种叫做5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）的常见化疗药物高度敏感，但是这些作者发现大肠杆菌保护细胞不受5-FU影响。大肠杆菌显然有办法代谢该药物，并将它与癌细胞或其他细菌的接触降至最低。Johnston说， 这些发现指出在疾病进展期间，肿瘤内微生物不是无辜的旁观者，并表明在考虑最佳癌症治疗方法时应考虑到这种肿瘤微生物群。

与这两项新的研究相关的是，这些作者正在研究口腔健康和癌症风险之间的可能联系。Johnston说， 现在出现了一种趋势，即传统上与口腔炎症疾病有关的微生物被发现与口腔外的胃肠道癌症有关---这突出了口腔是致病性肿瘤微生物的滋生地。

他说，除了允许病原菌扩散到身体的新区域外，口腔中的炎症，以牙周病或牙髓病的形式，可能正在选择和鼓励那些更擅长在不利条件下生长并能够躲避免疫攻击的细菌的生长。

这些作者将继续探索通过操纵肿瘤微生物组使肿瘤对免疫疗法或化疗更有反应的可能性，他们正在寻求设计微生物组调节疗法，以预防和治疗癌症并阻止它扩散。他们表明，肿瘤微生物聚集在肿瘤中难以触及的区域，他们已明确了开发这些新方法所必须克服的一些障碍。

Bullman说， 这种评估肿瘤微环境的综合方法，是一个多物种的生态系统，将推动我们对癌症生物学的理解，我相信将揭示出癌症的新治疗弱点。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Jorge Luis Galeano Ni o et al. , Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05435-0.

Kaitlyn D. LaCourse et al. , Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111625.

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