科学子课题:开发CAR的联合筛选方法 确定最有效的CAR用于癌症治疗

来源：100医疗网原创2022-11-25 09336039

在一项新的研究中，研究人员开发了一种新方法来比较大量的CAR-T细胞。每个CAR-T细胞的分子特征略有不同，以确定哪种CAR-T细胞对癌症最有效和持久。

近年来，转基因细胞——配备了识别和摧毁肿瘤细胞的分子武器——改变了癌症治疗的面貌。现在，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种新的方法来比较大量的细胞。每个CAR-T细胞的分子特征略有不同，以确定哪种CAR-T细胞对癌症最有效和持久。相关研究结果发表在2022年11月9日的《科学转化医学》杂志上，标题是对下一代免疫疗法的car t细胞身份多样性免疫信号结构域的筛选不佳。

在这项新的研究中，这些作者开发了一种称为CAR Pooling的方法，以研究具有40种不同嵌合抗原受体(CAR)的CAR-T细胞。这种筛选可以在未来扩展到测试数百或数千种受体组合，并发现了新的令人惊讶的CAR，使这些治疗性CAR-T细胞更加强大。

论文作者、加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授科尔罗伊巴尔博士表示，CAR-T细胞对许多血液癌症患者来说绝对是一场革命。这项新研究为以更智能的方式设计这些细胞奠定了基础，以便它们能够更好地发挥作用，更长时间地用于治疗更多类型的癌症。

革命性的治疗方法。

作为一种白细胞，T细胞表面表达的受体可以识别体内的异物。当匹配的分子或粒子与T细胞受体结合时，T细胞将启动免疫反应，抵御入侵者。这种类型的免疫反应不仅可以摧毁病毒和细菌，还可以摧毁癌细胞。

在癌症患者接受CAR-T细胞治疗之前，临床医生从患者血液或健康供体中收集T细胞。然后，他们在实验室里对这些细胞进行基因改造，使它们表达能够识别细胞表面癌症的特殊CAR。这些转基因T细胞在体外增殖，然后被注射回患者体内。表达的CAR帮助这些T细胞特异性攻击癌细胞。多种CAR-T细胞已被批准用于治疗血液肿瘤，包括和多发性骨髓瘤。

论文的共同第一作者、加州大学旧金山分校的博士后学者丹尼尔古德曼(Daniel Goodman)博士表示，我们能够从体内提取T细胞，为它们添加新的基因程序，并将其放回患者体内，作为一种活体可编程疗法，这对血液肿瘤的治疗产生了巨大的影响。然而，如果我们完全了解如何操纵它们的信号转导和功能特征，这只是转基因细胞所能做的事情的开始。

科学家们一直在努力让CAR-T细胞作用于实体肿瘤。即使对于许多患有血液肿瘤疾病的患者来说，CAR-T细胞也只是暂时起作用或者根本不起作用。

开发新CAR-T细胞疗法的一个限制因素是修改和测试新CAR所需的高通量技术；整个免疫系统有几百辆车，可以像乐高积木一样组合成上千种可能的组合。

简化t细胞试验

Roybal，Goodman和论文的共同第一作者、加州大学旧金山分校的研究生Camillia Azimi开发了汽车联合筛选，以便一次性快速测试不同汽车的有效性。这种筛选方法产生了一个包含许多编码CAR的遗传密码的DNA库，并同时将其引入数百万个T细胞中，然后让这些T细胞在试管中竞争其生存、生长、识别和破坏癌症的技能。

Azimi说，我们的方法使基于CAR的新治疗方法的测试过程更快。这不仅能让科学家节省时间，还能探索他们无法单独测试的设计。

和筛选具有不同信号转导域的CAR集合库。图片来自科学转化医学，2022，doi :10.1126/scitranslmed . abm 1463。

例如，在这项新研究中测试的40辆汽车中，不仅有经典的T细胞受体(TCR)，还有从其他类型的相关免疫细胞借用的受体。例如，一种名叫BAFF-R的B细胞受体是使T细胞对癌症特别有效的主要候选物。阿兹米说，如果不使用车联筛查，我们绝对不会选择测试BAFF-R。

当在患有多发性骨髓瘤的小鼠身上测试含有BAFF-R的CAR-T细胞时，与接受标准CAR-T细胞的小鼠相比，它们具有更长的存活时间和更低的癌症发病率。

可用于未来研究的平台

这些作者正计划扩大CAR联合筛选的应用，并在重新设计的T细胞中测试更多受体。罗伊巴尔说，最终，这种方法可能能够用于开发不同类型的CAR-T细胞，以治疗不同类型的癌症；当谈到不同类型的癌症时

时，可能没有一个放之四海而皆准的答案。

他说， 我们当然可以使用CAR联合筛选来快速找到适合特定临床环境的最佳CAR。一组CAR可能对治疗胶质母细胞瘤更有利，但另一组CAR对治疗骨髓瘤最有利。

随着这些作者筛选出越来越多的CAR，他们希望能揭示出CAR如何支配免疫细胞活动的潜在模式。最终，这可能导致更多的合成受体，它们不仅可以治疗癌症，而且可以治疗其他疾病。

Goodman说， 我们希望了解如何组成这些信号传导结构域的基本部分，并建立下一代的工程化细胞疗法。 Goodman实验室还在努力了解和改进CAR-T细胞的其他方面，以提高这种细胞疗法的有效性。Roybal说， 有很多方法能够对这些细胞进行基因改造。目前取得的进展只是万里长征的第一步。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Daniel B. Goodman et al. Pooled screening of CAR T cells identifies diverse immune signaling domains for next-generation immunotherapies, Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abm1463.

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