Nature:揭示APOE4基因导致少突胶质细胞脂质失衡 破坏神经元髓鞘形成 从而增加阿尔茨海默病的风险

来源：100医疗网原创2022-11-25 09:35

APOE4基因会显著增加一个人患老年痴呆症的风险。在一项新的研究中，美国麻省理工学院(MIT)的研究人员提供了一些新的答案，作为一项更广泛研究的一部分，以证实APOE4对大脑中不同细胞类型的影响。

众所周知，携带一份APOE4基因变体会使一个人患阿尔茨海默病的风险增加3倍，携带两份ApoE 4基因变体会使这种风险增加约10倍，但这种情况的根本原因以及如何帮助患者在很大程度上仍是未知的。在一项新的研究中，美国麻省理工学院(MIT)的研究人员提供了一些新的答案，作为一项更广泛研究的一部分，以证实APOE4对大脑中不同细胞类型的影响。相关研究成果于2022年11月16日在线发表在《自然》杂志上，论文标题为ApoE 4通过少突胶质细胞中的胆固醇Dys调节损害髓鞘。这篇论文的作者是麻省理工学院Picard学习与记忆研究所所长蔡李辉教授和麻省理工学院计算机科学教授Manolis Kellis博士。

这项新研究结合了来自死后人脑、实验室人脑细胞培养物和阿尔茨海默病模型小鼠的证据，并表明当人们携带一个或两个APOE4副本，而不是更常见的风险中性APOE3基因变体时，称为少突胶质细胞的细胞将错误地无法运输这种脂肪分子，以包裹神经元投射的长杆轴突线，从而建立脑回路连接。这种称为髓鞘的脂肪绝缘层的缺乏可能是导致阿尔茨海默病病理和症状的重要因素，因为没有适当的髓鞘，神经元之间的交流就会恶化。

麻省理工学院Picard学习与记忆研究所所长Li-Huei Tsai教授领导的研究小组最近的一项研究发现，APOE4如何破坏关键脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞)处理脂肪分子(称为脂质)的独特方式。在这项新的研究和之前的研究中，研究小组发现了可以在实验室中纠正这些不同问题的化合物，并有可能开发出基于药物的治疗策略。

这项新研究不仅通过发现APOE4如何破坏髓鞘形成扩展了先前的研究，而且通过使用单核RNA测序(snRNAseq)来比较携带APOE4拷贝的人与携带APOE3拷贝的人的基因表达有何不同，提供了第一次涉及主要脑细胞类型的系统分析。

Tsai说，使用以基因型特异性方式从人死后的大脑中获得的snRNAseq数据，这篇论文非常清楚地表明，APOE4对不同的脑细胞类型有非常明显的影响。我们观察受损脂质代谢的会聚，但当你真正进一步研究不同脑细胞类型中受损脂质通路的类型时，它们都是不同的。我认为脂质失衡可能是我们观察到的许多病理现象背后的一个非常基本的生物学特征。

许多研究髓鞘形成的方法

死后，人类大脑的样本来自宗教秩序研究和拉什大学记忆和衰老项目。该团队的snRNAseq数据包含来自32人前额叶皮层的11种不同类型的16万多个细胞——12人携带两个APOE3拷贝，12人携带一个APOE3拷贝和一个APOE4拷贝，8人携带两个APOE4拷贝。具有APOE3/3和APOE3/4的死后人脑样本在阿尔茨海默病、性别和年龄方面是平衡的。所有APOE4/4携带者都患有阿尔茨海默病，总共8个人中有5个是女性。

一些结果反映了已知的阿尔茨海默病的病理，但其他模式是新的。其中一项结果显示，携带APOE4的少突胶质细胞表现出更多胆固醇合成基因的表达，并遭受胆固醇转运的破坏。APOE4人携带的副本越多，影响越大。鉴于Tsai和Kellis Laboratory在2019年的一项研究(Nature，2019，DOI :10.1038/s 41586-019-1195-2)表明阿尔茨海默病与少突胶质细胞中有髓基因的表达减少有关，这一点特别有趣。

APOE4和阿尔茨海默病中APOE相关脂质通路的变化。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05439-w。

通过使用多种技术直接观察人死后的脑组织，这些作者观察到，在携带APOE4的大脑中，异常量的胆固醇在细胞中积累，特别是少突胶质细胞，但在神经轴突周围相对缺乏。

为了了解原因，这些作者使用来自患者的诱导的多能性，在基因修饰后产生具有APOE4或APOE3的少突胶质细胞的实验室细胞培养物。类似地，携带APOE4的少突胶质细胞显示主要的脂质破坏。特别是携带APOE4的少突胶质细胞在细胞中积累了额外的胆固醇，这表明额外的内部脂肪对称为内质网的细胞器造成了压力，内质网在胆固醇运输中起作用。

，并且确实减少了胆固醇转运到它们的细胞膜。随后，当与神经元共同培养时，携带APOE4的少突胶质细胞未能像携带APO3的少突胶质细胞那样使神经元髓鞘化，而不管神经元携带APOE4或APOE3。

这些作者还观察到，在死后的大脑中，APOE4携带者的髓鞘化程度比APOE3携带者低。例如，在携带APOE4的大脑中，穿过胼胝体（连接大脑半球的结构）的轴突周围的髓鞘明显变薄。同样的情况也发生在经过基因改造后携带人类APOE4的小鼠身上而不是经过基因改造后携带APOE3的小鼠身上。

富有成效的干预措施

因渴望找到一种潜在的干预措施，这些作者专注于影响胆固醇的药物，包括抑制胆固醇合成的他汀类药物和有助于胆固醇转运的环糊精。他汀类药物没有帮助，但将环糊精应用于在培养皿中培养的携带APOE4的少突胶质细胞减少了细胞内胆固醇的积累，并改善了与少突胶质细胞一起培养的神经元的髓鞘化。此外，它在携带APOE4的小鼠身上也有这些效果。

最后，这些作者用环糊精处理了一些携带APOE4的小鼠，其他的携带APOE4的小鼠没有接受这种处理，并让所有携带APOE4的小鼠都接受了两种不同的记忆测试。经环糊精处理的携带APOE4的小鼠在这两项测试中的表现都明显更好，这表明神经元髓鞘化的改善和认知能力的提高之间存在关联。

Tsai说，这些研究结果清晰地表明通过干预措施校正携带APOE4的少突胶质细胞中的特定脂质失调可能有助于抵消APOE4对阿尔茨海默病的促进作用。

Tsai说， 令人鼓舞的是，我们观察到一种在实验室和小鼠模型中拯救少突胶质细胞功能和髓鞘化的方法。但除了少突胶质细胞，我们可能还需要找到临床上有效的方法来处理小胶质细胞、星形胶质细胞和，以真正对抗这种疾病。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Joel W. Blanchard et al. , Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05439-w.

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